单基因疾病应考虑修饰基因潜在影响！遗传性视网膜退化症-59中ALG6修饰突变的影响

一些遗传性疾病的严重程度与某些修饰基因相关，这些修饰基因的变异可能会加剧疾病表型（或减轻）。这个研究追踪RP59患者中糖基化相关的5个基因，发现其中ALG6的F304S变异会加重RP59的严重程度，这突显精准医疗可能需要考虑修饰基因的影响

　　

研究简介

修饰基因增加了精准医疗的复杂性。修饰基因是一种具有遗传变异的基因，例如与群体中最常见的序列不同的单核苷酸变化。这些变异本身不会引起疾病，但可以通过未知机制减轻或加剧不同的遗传疾病表型——就是说，多种遗传性疾病的疾病表型严重程度与某些修饰基因有关(例如先天性糖基化障碍CDGs和遗传性视网膜退化症IRDs)。因此，评估这些遗传性疾病中可能涉及的修饰基因是值得的。为这些遗传疾病制定精准医疗方案时可能需要考虑修饰基因的潜在影响。

阿拉巴马大学伯明翰分校的Steven Pittler博士一直在寻找遗传性眼疾——第59型视网膜色素变性（RP59）的修饰基因。RP59在患者十几岁后期开始发病，影响眼睛后部的视网膜，会在数年或数十年内逐渐导致失明。RP59是由DHDDS基因中的一个核苷酸变化引起编码去氢多糖二磷酸合成酶（DHDDS）的基因中的一个氨基酸改变而引起。DHDDS对蛋白质糖基化至关重要。RP59中的DHDDS突变导致突触传递和视网膜退化的改变。然而，该疾病似乎没有在身体的其他部位引起问题。

研究亮点

遗传性视网膜退化症是一组由300多个基因突变引起的疾病。该研究探讨了遗传性视网膜退化症（IRDs）的一种——DHDDS-IRD（即第59型视网膜色素变性，RP59）中修饰基因的作用，RP59是由DHDDS基因中的一个错义突变引起的，该基因对所有细胞和组织中的蛋白质N-糖基化至关重要。尽管糖基化在所有哺乳动物中都是必需的，但DHDDS-IRD仅影响视网膜。研究分析了11名携带相同致病的DHDDS点突变的RP59患者中五个与糖基化相关的基因（ALG6、ALG8、DDOST、MPDU1、TNKS）中可能存在的疾病相关修饰基因变异，发现ALG6变异（F304S）与更严重的黄斑锥细胞疾病和较轻的周边杆细胞疾病严重程度相关。这表明修饰基因的多态性在人类遗传疾病的表型变异中贡献显著，并且对视网膜不同区域的细胞群体有复杂的影响。

讨论

研究结果强调了修饰基因对遗传性疾病严重程度的影响，包括IRDs。ALG6 F304S变异显示出对DHDDS-IRD有潜在的修饰效应，患者携带该变异的黄斑锥细胞退化加剧，但周边杆细胞退化延迟。研究表明，修饰效应可能是由于糖基化酶之间相互作用的改变，可能影响视网膜不同区域的代谢途径。研究结果强调了在单基因疾病中考虑基因组变异的重要性，以及修饰SNPs对遗传疾病表型多样性的潜在贡献。研究呼吁使用全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS）进行更广泛的基因组分析，以全面理解遗传疾病的范围。