p53生物学及其在血癌中的再激活研究进展

在最近发表在《生物标志物研究》杂志上的一篇综述中，肿瘤病理学系的Joanna Zawacka博士讨论了我们目前对骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)中p53生物学的理解。

　　

在最近发表在《Biomarker Research》杂志上的一篇综述中，肿瘤病理学系的Joanna Zawacka博士讨论了我们目前对骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)中p53生物学的理解。

MDS和AML是同源的克隆性血液学肿瘤，尽管最近成功地实施了靶向治疗，但它们的结果是可变的。然而，改善结果的希望可能在于p53蛋白的重新激活，p53蛋白是抑制癌症的关键角色。p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，在癌症中经常因基因突变或过度表达的MDM2和MDM4的抑制而失活(X)。野生型p53蛋白的药理学再激活，或恢复突变版本到其功能形式，可以显著阻碍癌症的进展。

这篇文章主要讨论了骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的起源、治疗及其与TP53基因突变的关联。MDS和AML起源于前白血病造血状态，如不确定潜能的克隆造血（CHIP）或未确定意义的克隆细胞减少（CCUS）。尽管已经成功实施了靶向治疗，但这两种疾病的预后因分子亚组的不同而有所差异。

特别地，文章指出，TP53基因突变的患者在多项独立研究中表现出最差的预后。具有TP53突变的髓系恶性肿瘤具有复杂的细胞遗传学特征和广泛的结构变异，这些因素导致对诱导治疗、去甲基化药物或基于venetoclax的治疗反应较差。具有双等位TP53基因突变的患者的生存期通常不到一年，但这取决于所采用的治疗方法。

然而，关于突变TP53的等位基因状态是否影响AML和高风险MDS患者的预后仍存在争议。因此，需要进一步的研究来评估TP53杂合性丢失（LOH）状态对于风险评估的价值。尽管如此，TP53突变的MDS、MDS/AML和AML现在在国际共识分类（ICC）中被单独分类。

在临床实践中，野生型p53蛋白可以通过靶向p53/MDM2/MDM4相互作用来重新激活，而突变p53的重新激活则可以通过将DNA结合域重新折叠成野生型样构象或通过靶向降解突变蛋白来实现。这篇文章还讨论了目前对MDS和AML中p53生物学的理解，以及在临床试验中野生型和突变p53重新激活的潜力和挑战。

这篇综述描述了正在进行的MDS和AML患者p53再激活药物的临床试验，并强调了进一步研究以完善这些治疗策略的重要性。