Nature子刊发布详细的人类造血干细胞图谱，有助于指导白血病治疗

　　

尽管之前的许多研究都对人类造血干/祖细胞（HSPC）进行了描述和表征，但目前还缺乏一张高分辨率的图谱，将细胞免疫表型与内在转录状态整合在一起。

辛辛那提儿童医院领导的研究团队近日通过应用博弈论和机器学习方法，发表了到目前为止最详细的HSPC图谱，覆盖了来自不同供者的多种类型的干细胞和早期祖细胞。

研究人员确定了80多个不同的HSPC亚群，这些早期细胞分化产生成熟的红细胞、白细胞以及复杂血液系统中的其他组分。这项研究成果于2024年3月21日发表在《Nature Immunology》杂志上。

“我们认为，这种对最早期HSPC、中间细胞状态和基质细胞群以及丰度最高的终末状态的高度集中捕获策略提供了到目前为止最深度观察骨髓干细胞和祖细胞的视角，”作者在文中写道。

研究人员利用266种BioLegend TotalSeq-A抗体，对健康成人骨髓细胞开展了CITE-seq分析，并生成了30多万个单细胞的数据。这些骨髓细胞来自不同种族和性别的供者，接近人类的多样性。

根据这一数据集，他们定义了132种抗体及其最佳浓度，用于骨髓HSPC的分析。在分析数据时，他们利用机器学习方法对数百万个细胞的数百种细胞表面蛋白进行推算，并利用博弈论进行关键的统计分析。研究中使用的一些研究工具，包括scTriangulate和Infinity Flow两个软件工具，都是在辛辛那提儿童医院开发的。

研究人员发现，由132种抗体组成的panel可以靶向HSPC及相关细胞的表面蛋白。测试表明，新的抗体panel在分析人类骨髓细胞方面优于商业化产品。同时，通过对基因表达和表面蛋白的整合分析，他们鉴定出89个细胞簇，有助于揭示新的干/祖细胞群。

他们还发现了分离新细胞群的策略。首先，两种新的表面标志物C5L2和TSPAN33有助于识别进入祖细胞和成熟中性粒细胞之间的过渡状态的细胞。其次，利用CD326和CD235a可对人类红细胞形成进行分期。

共同通讯作者、辛辛那提儿童医院的Nathan Salomonis称：“我们的分析结合了之前各种图谱、表面标志物和基因的信息以及机器学习的新进展，揭示了以前隐藏的细胞状态，比如最原始的干细胞。”

这份干细胞图谱也许有助于监测接受治疗的白血病患者。辛辛那提儿童医院的H. Leighton Grimes表示：“例如，有些患者会对Venotoclax和阿扎胞苷产生耐药性。在某些病例中，耐药疾病似乎是由‘单核’形式的白血病干细胞（m-LSC）驱动的，而不是更原始的形式（p-LSC）。”

“有了这份图谱，就更有可能确定急性髓系白血病（AML）中存在哪些类型的癌症干细胞，这些信息可以协助临床医生调整治疗方案，”他说。

研究人员称，他们在23种细胞状态中发现了69种抗体，这些抗体可能是对急性髓系白血病患者进行临床监测的有吸引力的生物标志物。

Grimes表示，尽管新的干细胞图谱的开发是一个重要的开始，但要将有关血细胞形成的新数据整合到医疗保健中，还需要更多的研究和开发。

作者预测，新的数字骨髓图谱有助于发现血液疾病的更多细胞和分子调节因子。为了支持这些工作，研究小组正在向研究界广泛提供其数据和工具。这项研究的细节、数据和代码都可以从https://altanalyze.org/MarrowAtlas/上获取。