研究揭示了如何靶向“睡眠”乳腺癌细胞并防止复发

　　

科学家们已经发现了乳腺癌细胞如何“冬眠”以避免治疗，并在几年后“醒来”，从而导致更难治疗的复发。

他们的研究发表在《Cancer Discovery》杂志上，揭示了表观遗传学在控制癌细胞如何进入休眠状态中的作用，并提出了在细胞醒来之前靶向它的策略。

表观遗传改变会改变你的身体读取DNA的方式，而不会改变DNA代码本身。

雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌患者占所有乳腺癌的80%，在最初的诊断和手术后，他们的癌症复发的风险持续多年甚至几十年。为了降低复发的风险，患者需要接受5到10年的激素治疗，以治疗任何残留的癌细胞。

表观遗传机制

伦敦癌症研究所的研究小组发现，为了降低癌症复发的风险，这种激素疗法在某些情况下可能会引发表观遗传变化，改变一些乳腺癌细胞的状态，使它们处于休眠状态，逃避治疗。

研究小组发现，控制基因转录的关键表观遗传调控因子的特定变化，包括赖氨酸9 (H3K9me2)上组蛋白H3的修饰，是导致这种休眠状态的原因。这些变化一直持续到细胞“醒来”并再次开始快速分裂。

科学家们在伦敦帝国理工学院开始了这项研究，并在癌症研究所(ICR)的乳腺癌托比罗宾斯研究中心进行了这项研究。

他们在实验室中发现，阻断这些调节因子——通过抑制催化它们的酶——可以阻止细胞进入休眠状态，并杀死已经处于休眠状态的癌细胞。他们还发现，在这些酶表达较低的人群中，他们的癌症在几年后复发的风险较低。

H3K9me2的作用

研究小组研究了用独特条形码标记的ER+乳腺癌细胞，这是一种通过空间和时间研究数百万细胞的创新方法。他们在细胞上模拟激素治疗，发现虽然大多数细胞死亡，但其他细胞进入休眠状态并停止增殖。

通过质谱分析，研究小组发现，当细胞进入休眠状态时，激素治疗引发了包括H3K9me2在内的组蛋白修饰的变化。

组蛋白修饰是添加到DNA或从DNA中移除的化学标签，或者是DNA包裹的蛋白质。像这样的表观遗传修饰是对DNA三维结构的化学改变，它不会改变DNA密码本身，但可以控制对基因的访问。

靶向G9a可预防乳腺癌复发

研究人员开始揭示阻断这些表观遗传变化是否可以防止细胞进入休眠状态并逃避治疗。为了做到这一点，他们抑制了催化H3K9me2的酶G9a。

研究人员首先在刚刚接受激素治疗的细胞上进行了测试，发现它阻止了癌细胞进入休眠状态——事实上，它杀死了细胞。然后，他们在已经处于休眠状态的细胞上进行了测试，发现抑制G9a可以杀死休眠的癌细胞。

为了了解G9a对人类的重要性，研究人员研究了一组ER+乳腺癌患者。他们发现，对于那些G9a等酶表达较低的人来说，他们的乳腺癌在15-20年的时间里复发的风险明显较低。

伦敦癌症研究所表观遗传可塑性教授Luca Magnani教授说:“手术切除原发性雌激素受体阳性乳腺癌后，患者需要接受5到10年的激素治疗，目的是杀死任何残留的癌细胞。但我们知道这并不适用于所有患者，因为他们的乳腺癌可能在数年甚至数十年后复发。我们想要更好地了解为什么乳腺癌会复发，这样我们就有希望找到阻止它的方法，这样人们就不必生活在恐惧中，也不必面对复发的毁灭性消息。

“我们的研究发现了癌细胞通过保持休眠状态来逃避治疗的一种关键机制，在多年后‘醒来’并开始快速分裂之前，它们会冬眠。我希望我们的早期发现能引导下一步针对这些休眠的乳腺癌细胞的研究，这样有一天，患者就不需要多年的激素治疗，可以确信他们的癌症不会复发。”

Kristian Helin教授是伦敦癌症研究所的首席执行官，也是表观遗传学和癌症的主要研究人员，他说:“这项研究为表观遗传调控在癌症复杂行为中的作用提供了越来越多的证据。我们知道癌症会适应和进化以逃避治疗，而这项研究显示了它是如何休眠以躲避治疗的。针对表观遗传修饰的药物已经在开发中，我希望这项研究将为防止乳腺癌复发的新疗法铺平道路。”

英国癌症研究中心的科学参与经理Tayyaba Jiwani博士说:“在过去的50年里，由于更好的检测和筛查，英国的乳腺癌存活率翻了一番，但每年仍有超过1.1万人死于这种癌症。我们的研究已经越来越清楚地表明，癌细胞在被触发重新唤醒之前可以在体内休眠多年，从而导致癌症复发。这项研究使用了一种创新的方法来分析这些休眠细胞的遗传学，并获得了导致休眠的机制的重要见解。虽然还处于早期阶段，但研究结果揭示了开发防止乳腺癌复发的创新治疗方法的潜在新目标。”