新发现提示对抗滤泡性淋巴瘤的新策略

　　

由威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一个研究小组已经确定了一种叫做滤泡性淋巴瘤的血癌从缓慢生长的形式转变为侵袭性形式的重要驱动因素。

这项发表在3月7日《Cancer Cell》杂志上的研究表明，虽然影响BAF基因调节复合物的突变可以使癌症处于危险的轨道上，但它们也使滤泡性淋巴瘤对实验性BAF抑制剂药物高度敏感。

“这些令人鼓舞的发现可以解决这种疾病的关键和紧迫挑战，并促使我们开始计划在滤泡性淋巴瘤患者中使用BAF抑制剂的临床试验，”该研究的资深作者Ari Melnick博士说，他是Gebroe家族血液学/肿瘤学教授，也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。

该研究的共同第一作者是博士后研究员Darko Barisic博士和Christopher Chin博士，以及高级研究助理Cem Meydan博士，他们都是Melnick实验室的成员。由德克萨斯大学MD安德森癌症中心副教授迈克尔·格林博士领导的一个研究小组也参与了这项研究，并发表了一篇论文，发表了类似的研究结果。

滤泡性淋巴瘤是美国第二常见的淋巴瘤类型，根据淋巴瘤研究基金会(lymphoma Research Foundation)的数据，每年约有1.5万例新病例。像大多数淋巴瘤一样，它起源于一种叫做B细胞的免疫细胞。通常，滤泡性淋巴瘤进展缓慢，通过各种治疗仍可控制。但这些患者中的一小部分在24个月内迅速发展为转化、快速分裂和治疗抵抗型滤泡性淋巴瘤。其原因尚不清楚，因此很难预测患者是否有这种不利结果的风险。因此，有一个关键的未满足的需要，以确定和发展早期干预治疗这些病例。

在这项研究中，研究人员首先检查了一种名为ARID1A的基因突变的作用，该基因编码一种名为BAF的多用途多蛋白分子机器的亚基。BAF机制通常在细胞中作为基因活性和细胞身份的主要调节剂，通过物理改变基因组的形状。在大量滤泡性淋巴瘤患者中发现ARID1A突变和其他破坏BAF的突变。

研究人员发现，B细胞中ARID1A的缺乏，以及由此导致的BAF功能障碍，使细胞转向不寻常的、不成熟的“记忆B细胞”身份。在这种异常状态下，细胞不断重新进入b细胞介导的免疫反应的临时阶段，该阶段协调了感染期间所需的快速细胞分裂和抗体的多样化。在这一阶段，细胞经历了高变化率，可能驱使它们走向更大的恶性肿瘤。

研究人员想知道，ARID1A突变的B细胞进入快速细胞分裂和突变期的趋势是否可以解释快速进展的滤泡性淋巴瘤。与来自不列颠哥伦比亚省癌症机构的同事合作，他们观察到ARID1A突变在记忆B细胞样滤泡性淋巴瘤中富集，这种类型的转化风险更高、更早。

那么，挑战将是针对这些危险细胞来防止这些结果。Melnick博士及其同事推断，ARID1A突变型淋巴瘤可能特别容易受到药物攻击，这些药物攻击了它们最后剩余的BAF功能，这些功能已经被这些突变破坏了。与已经进入临床试验的BAF抑制剂合作，他们在临床前实验中表明，ARID1A突变确实使淋巴瘤对这些药物非常敏感。携带ARID1A突变型淋巴瘤的小鼠单独使用这种药物后完全缓解。

Melnick博士说:“这些数据提高了为那些有快速进展风险的滤泡性淋巴瘤患者开发早期干预精确疗法的可能性，这些患者目前没有这样的选择。”Melnick博士目前正在与威尔康奈尔医学院的临床团队合作开展此类研究。

Barisic博士说:“这些发现表明ARID1A是一种有效的肿瘤抑制因子，其在滤泡性淋巴瘤中的缺乏促进了向更具侵袭性淋巴瘤的转化。”他补充说，在淋巴瘤患者中经常发现的其他BAF亚基突变可能在推动疾病进展中起着相关作用。

Melnick博士说:“结果甚至可能证明，任何影响BAF复合物的突变，或任何导致这些异常记忆B样细胞形成的其他突变，都是转化风险的标志。”

考虑到在大约20%的人类癌症中发现了影响BAF的突变，BAF抑制剂也可能在肿瘤学中发挥更广泛的作用。

“BAF突变出现在如此多不同癌症中的共同机制是什么?”有这么多因素在起作用，解开它们的复杂性将解决精准肿瘤学领域一个未被满足的重大需求，”Chin博士说。