科学家们制造了一个六足老鼠胚胎

一种长了两个额外肢体而不是生殖器的啮齿动物表明，基因通路在决定原始结构命运方面起着至关重要的作用。

　　

3月20日发表在《自然通讯》(Nature communications)上的一项关于这种基因工程啮齿动物的研究，揭示了DNA 3D结构的变化可以影响胚胎发育的方式。

在现代四足动物中，后肢和外生殖器被认为源自一个共同的祖先原基，这个原基在进化过程中发展出了多样化的结构，以适应物种所在生态位中的高效运动和繁殖。尽管与祖先状态有着漫长的进化距离，但研究表明，小鼠外生殖器的早期原基保留了转变为后肢命运的能力。

葡萄牙奥伊拉斯古尔班基安科学研究所的发育生物学家Moisés Mallo和他的同事们正在研究一种受体蛋白Tgfbr1，它在一个信号通路中与胚胎发育的许多方面有关。科学家们在发育到一半的小鼠胚胎中灭活了Tgfbr1基因，以观察这种变化如何影响脊髓发育。在Tgfbr1缺失的情况下，围肛中胚层会生成额外的一对后肢，而牺牲外生殖器的发育。然后，Mallo的研究生Anastasiia Lozovska来到他的办公室告诉他，她发现其中一个生物工程胚胎的生殖器看起来像多了两条后肢。她的发现让这项研究走上了一条意想不到的道路。“不是我选择了这个项目，是项目选择了我，”Mallo说。当Mallo的研究小组进一步研究六条腿小鼠的现象时，他们发现Tgfbr1通过改变结构细胞中DNA折叠的方式来指导这些结构变成生殖器或四肢。这种蛋白质的失活改变了其他基因的活性，导致了额外的肢体和没有真正的外生殖器。

研究人员早就知道，在大多数四足动物中，外生殖器(阴茎或阴蒂)和后肢都是从相同的原始结构发育而来的。后肢和生殖器原基在许多关键调控因子上具有共享性。这篇文章证明了Tgfbr1通过调节控制生殖器或后肢结构形成的基因调控网络的调控元件的可及状态，来控制对这些因子的响应。

研究揭示了一种显著的组织可塑性，这对于四足动物后肢/生殖器区域的进化具有潜在的影响，并确定了Tgfbr1活性的另一种机制，这种机制也可能有助于控制其他生理或病理过程。

这一发现不仅为理解四足动物身体结构的进化提供了新的视角，而且对于揭示发育过程中组织如何保持可塑性和多能性提供了重要的见解。此外，这项研究还强调了Tgfbr1在调控发育过程中的复杂作用，这可能对理解某些发育障碍和再生医学的潜在应用具有重要意义。

研究人员希望确定Tgfbr1及其亲属是否影响其他系统的DNA结构，如转移性癌症和免疫功能。他们还在研究爬行类动物（比如蛇）半阴茎的发育是否也存在同样的机制。

在未来的研究中，进一步探索这种组织可塑性的分子机制，以及如何在不同物种中保守或改变，将有助于我们更全面地理解生物多样性的起源和进化。此外，这种对发育调控网络的深入理解可能为治疗某些遗传性疾病或促进组织再生提供新的策略。通过研究这些基本的生物学过程，我们可能能够开发出新的方法来促进受损组织的修复和再生，或者至少为这些疾病的预防和治疗提供新的洞见。

Tgfbr1 controls developmental plasticity between the hindlimb and external genitalia by remodeling their regulatory landscape