基因组“暗物质”与唐氏综合症之谜之间的联系

基因组调控中心的研究人员发现了Snhg11基因在神经元功能和海马体形成中的关键作用，并将其活性降低与唐氏综合症的记忆缺陷联系起来。这项利用小鼠模型和人体组织分析的研究，标志着在理解唐氏综合症的遗传基础上迈出了重要的一步，重点关注了基因组中大部分未被探索的“暗物质”。这项研究强调了针对长链非编码rna(如Snhg11)开发新的治疗干预措施的潜力，旨在改善唐氏综合症患者的认知功能。

　　

在拥有3个21号染色体的个体中观察到的智力残疾可能归因于他们大脑中Snhg11基因活性的降低。

基因组调控中心(CRG)的科学家们发现了Snhg11基因在海马神经元发育和功能中的重要作用。对小鼠和人类样本进行的实验表明，在唐氏综合症患者的大脑中，这种基因的活性降低，这表明这种基因与唐氏综合症患者面临的记忆挑战有关。研究结果最近发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

传统上，基因组学的重点是蛋白质编码基因，而人类的蛋白质编码基因只占整个基因组的2%左右。其余的是“暗物质”，包括大量不产生蛋白质的非编码DNA序列，但它们在调节基因活动、影响遗传稳定性以及导致复杂性状和疾病方面的作用日益得到认可。

Snhg11是在“暗物质”中发现的一个基因。它是一种长链非编码RNA，一种特殊类型的RNA分子，由DNA转录而来，但不编码蛋白质。非编码RNA是正常生物过程的重要调节因子，它们的异常表达以前与人类疾病(如癌症)的发展有关。该研究首次证明非编码RNA在唐氏综合征的发病机制中起着关键作用。

唐氏综合症和Snhg11的作用

唐氏综合症是一种遗传疾病，由21号染色体的额外拷贝引起，也被称为21三体。这是导致智力残疾最常见的遗传原因，据估计全球有500万人受到影响。患有唐氏综合症的人有记忆和学习问题，这些问题以前与海马体异常有关，海马体是大脑中参与学习和记忆形成的部分。

这种基因在齿状回中特别活跃，齿状回是海马体的一部分，对学习和记忆至关重要，也是大脑中少数几个终生不断产生新神经元的区域之一。我们发现异常表达的Snhg11导致神经发生减少和可塑性改变，这在学习和记忆中起着直接作用，因此表明在智力残疾的病理生理学中起着关键作用，”César Sierra博士说，他是该论文的第一作者。

作者研究了基因组成与人类唐氏综合症相似的小鼠模型的海马体。海马体有许多不同的细胞类型，这项研究旨在了解额外的21号染色体是如何影响这些细胞的。

研究人员从脑细胞中分离出细胞核，并使用一种称为单核RNA测序的技术来观察每个细胞中哪些基因是活跃的。最引人注目的发现之一是在齿状回细胞中，研究人员在那里发现了Snhg11表达的重要减少。研究人员还发现，在患有21三体的人类死后大脑的相同类型的组织中，Snhg11的水平较低，表明与人类病例的相关性。

为了了解Snhg11表达减少对认知和大脑功能的影响，研究人员通过实验降低了健康小鼠大脑中该基因的活性。他们发现，低水平的Snhg11足以降低突触可塑性，即神经元连接随时间增强或减弱的能力。突触可塑性对学习和记忆至关重要。它还降低了小鼠产生新神经元的能力。

未来方向和潜在疗法

为了了解他们的发现对现实世界的影响，研究人员还对小鼠进行了各种行为测试。这些实验证实，低水平的Snhg11导致了与唐氏综合症相似的记忆和学习问题，表明该基因调节着大脑功能。

Snhg11先前与不同类型癌症的细胞增殖有关。研究人员计划进行进一步的研究，以发现所涉及的确切作用机制，这些信息可能为新的治疗干预开辟潜在的途径。他们还将探索其他涉及长链非编码RNA的基因(其中许多尚未被发现)是否也可能导致智力残疾。

“有许多干预措施可以帮助唐氏综合症患者独立生活，但只有少数是药理学的。像这样的研究有助于为找到有助于提高记忆力、注意力和语言功能的策略奠定基础，或者防止与衰老相关的认知能力下降，”该论文的合著者、基因组调控中心细胞与系统神经生物学实验室的组长Mara Dierssen博士说。

参考文献:“The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity, and memory deficits in Down syndrome” by Cesar Sierra, Miguel Sabariego-Navarro, Álvaro Fernández-Blanco, Sonia Cruciani, Alfonsa Zamora-Moratalla, Eva Maria Novoa and Mara Dierssen, 27 February 2024, Molecular Psychiatry.