突破性研究揭示癌细胞通过形成“酸壁”逃避免疫攻击的机制

　　

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在最新研究中发现，癌细胞释放的酸性物质浓度远高于此前的认知，形成了一种“酸壁”，这可能阻碍免疫细胞对肿瘤的攻击。这项发表在《Nature Biomedical Engineering》杂志上的研究，为开发改变肿瘤周围酸性环境的新型癌症治疗方法提供了可能。

研究负责人、德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心的教授Jinming Gao博士指出：“我们的研究揭示了癌细胞周围存在一种以前未被认识到的极化细胞外酸度。”

科学家们早已知晓肿瘤组织呈酸性，但传统观点认为其酸度较人体内大多数健康组织只是略高。例如，人体肌肉的静息pH值大约为7.4，而恶性肿瘤的平均pH值约为6.8。

Gao博士及其团队此前设计了一种纳米粒子，能够在特定酸度水平下发荧光。他们发现一种名为聚乙二醇酸的物质在pH值为5.3时发光，在肿瘤中产生明亮的荧光。这种纳米颗粒已经进入第二阶段的临床试验，作为图像引导癌症手术的工具。2023年，pegsitacianine获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，加速了这一有前景药物的开发和审查过程。然而，由于肿瘤的酸度被认为不足以激活pegsitacianine，其发荧光的具体原因一直不明确。

为了解决这一谜题，研究团队使用pegsitacianine探针对来自多种人类和小鼠癌症类型的单个细胞进行了成像。他们观察到探针在癌细胞的一侧发光，而在另一侧则不发光，揭示了酸度的极化现象。这种酸度是由乳酸分泌引起的，乳酸是肿瘤细胞代谢葡萄糖后产生的废物。进一步的实验显示，癌细胞倾向于将酸从邻近的癌细胞中排出，进入细胞外环境，在肿瘤边缘形成一个高酸度区域。

研究还发现，这种酸壁中几乎没有CD8+ T细胞，这是一种已知的抗癌免疫细胞。当研究人员在pH值5.3的培养皿中培养癌细胞和CD8+ T细胞时，发现癌细胞能够存活，而CD8+ T细胞在三小时内死亡，这表明高酸度可能阻止免疫细胞的攻击，而不影响癌细胞的生存。

Gao博士的实验室之前的研究表明，乳酸的对应物——乳酸盐，可以增强免疫细胞的抗癌活性。因此，未来的治疗策略可能会侧重于将乳酸转化为乳酸盐，以促进免疫攻击。此外，目前研究中利用肿瘤相对酸度的治疗方法，如在肿瘤内释放化疗药物的pH敏感药物载体，可能需要根据本研究揭示的更高酸度进行调整。

Gao博士强调，这一发现将引导新的研究方向，包括深入了解癌细胞如何极化其酸排泄、这些细胞如何承受杀死CD8+ T细胞的酸度水平，以及如何抑制酸排泄以使T细胞更有效地杀死癌细胞。

本研究得到了美国国立卫生研究院、德克萨斯州癌症预防与研究所、Mendelson-Young癌症治疗基金会以及美国国家癌症研究所癌症中心支持基金的资助。Gao博士和Sumer博士是OncoNano Medicine Inc.的科学联合创始人和顾问，该公司正在将这项技术商业化。Huang博士是OncoNano Medicine的科学顾问和版税获得者。UT Southwestern也从OncoNano获得许可收入。