用抗体减少髓系造血干细胞 就可以让衰老的免疫系统重新恢复活力？！

斯坦福研究人员在《自然》发表的文章表明，用抗体减少髓系偏向的造血干细胞(my-HSC)，增加能平衡输出骨髓和淋巴谱系细胞的造血干细胞(bal- HSC)，koi能使免疫系统恢复青春活力，增强淋巴细胞生成，减少炎症，改善对病毒感染的反应，突出了对抗年龄相关免疫衰退的潜在策略。

　　

衰老对免疫系统的影响

免疫系统老化的特点包括淋巴细胞生成的减少以及适应性免疫减少、炎症增加、以及由于自我更新的造血干细胞的改变而引起的髓系疾病。自我更新造血干细胞 (HSC) 群体中与年龄相关的变化，是这些现象的基础。在青年时期，平衡输出淋巴细胞和髓系细胞的造血干细胞(bal- HSC)比偏倚输出髓系细胞的造血干细胞(my-HSC)占优势，能促进启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞生成，同时限制促进炎症的髓系细胞的产生。衰老与 my-HSC 比例增加相关，导致淋巴细胞生成减少和髓系细胞增加。

斯坦福大学的研究人员通过研究证明，消除老年小鼠中的 my-HSC 来逆转衰老表型是可能的。在老年小鼠中，抗体介导的 my-HSC 消耗可以让老年小鼠恢复更年轻的免疫系统的特征——包括增加常见淋巴细胞祖细胞、初始T 细胞和 B 细胞，同时减少与年龄相关的免疫衰退标志物。老年小鼠 my-HSC 的消耗可改善对病毒感染的初级和次级适应性免疫反应。这些发现可能有助于理解和干预由于 my-HSC比例增加后而加剧或引起的疾病。

关于研究

研究人员探究了用抗体来减少髓系造血干细胞，是否可以限制髓系细胞诱导的炎症和恢复淋巴生成来治愈与年龄相关的免疫衰退。为此，他们评估了减少的造血干细胞对造血系统、免疫表型和对偶发感染的功能反应的影响。

研究人员开发和验证了几个细胞表面抗原分子，以确定这种“减少髓系造血干细胞疗法”的潜在靶点，使用抗体和流式细胞术检测my-HSC和balanced-HSC的水平。他们分别研究了一些my-HSC抗原——包括neogenin 1 (NEO1)， CD62p和CD150，以确定它们在降低my-HSC水平中的作用。然后针对每个靶标开发单独的抗体调节my-HSC疗法，重点关注细胞清除的调节因素如抗吞噬信号、抗体亚型和抗体密度。为了确定CD150靶向的作用，他们评估了CD150靶向抗体在体内减少my-HSC的能力。为了靶向CD62p或NEO1，将山羊抗小鼠NEO1抗血清与抗CD47和抗KIT抗体混合。对从11月龄小鼠中提取的纯总HSC进行基因表达分析，以确认在my-HSC消除后HSC组成的改变。使用纯造血干细胞的移植试验，以比较受体小鼠的髓系和淋巴系潜能。抗体处理后，测定小鼠骨髓中髓细胞祖细胞和普通淋巴细胞祖细胞(CLPs)的含量。分别在一周后进行分析以评估急性影响，以及在8周和16周后进行分析以确定长期影响。这种治疗对非自我更新祖细胞的影响也在8周后进行了评估。

使用典型标记或基于聚类的分析来分析T细胞亚群。通过使用小鼠Friend逆转录病毒(FV)模型分析小鼠对减毒活病毒的免疫反应以及随后致病性病毒感染的攻击，以研究“在老龄小鼠中耗竭my-HSC”对促炎介质和感染功能免疫的影响。

研究结果

在老年小鼠中，抗体介导的my-HSC减少恢复了年轻时的免疫系统特征，如CLPs、初始T细胞和B细胞的增加，同时降低了与衰老相关的免疫衰退指标。在老年小鼠中，my-HSC的耗竭也提高了老年小鼠对病毒感染的原发性和继发性适应性免疫反应。研究人员鉴别了12个在衰老HSC和my-HSC中显著表达的编码细胞表面蛋白的潜在基因。CD150、CD4、CD6、CD62p20和NEO1被鉴定为my-HSC的标记物。CD41和NEO1抗体增强了my-HSC染色的频率，表明髓系偏倚。靶向CD62p导致最高的my-HSC富集。

my- HSC上最丰富的蛋白分子是NEO1、CD41和CD62p。流式细胞术分析没有发现任何表面蛋白在亚群中强烈表达，除了CD41，它在巨核细胞祖细胞中高度表达。抗CD150抗体能显著降低小鼠髓系造血干细胞，从而增加初始T细胞和成熟B细胞水平。在老年小鼠中，耗竭表型(PD1+ CD62L-)的CD4+ T淋巴细胞比非耗竭表型(PD1- CD62L+)的生长更多。抗体处理减少了CD4+ PD1+ CD62L-细胞。抗体处理降低了促炎蛋白的水平，包括白细胞介素-1α (IL-1α)和C‐X‐C基序趋化因子配体5 (CXCL5)，这些蛋白在老年动物中较高。在接种疫苗后，myHSC耗竭的老龄小鼠在脾脏中表现出更高的病毒特异性CD8+ T细胞反应，从而表明对减毒活病毒感染有更好的初始反应。

结论

在衰老过程中，my-HSC水平升高可能导致适应性免疫不足和炎症反应。因此，消耗my- HSC可能通过增强新T细胞和B细胞的合成而减少炎性髓细胞的产生来改善免疫反应。在目前的研究中，老年小鼠的my-HSC耗竭使bal- HSC恢复了年轻时的免疫特性，如淋巴细胞祖细胞和初始细胞增强，淋巴细胞功能障碍或衰竭指标减少和炎症介质减少。进一步的研究可以改进调节技术，并检查其对分化细胞——如调节性T细胞的影响。