《中华医学杂志》线粒体代谢紊乱是糖尿病性心肌病的诱因

糖尿病性心肌病(DC)是一种严重的健康并发症，影响心脏肌肉，降低其泵血能力。发病的特点是胰岛素抵抗、氧化应激和钙处理受损。这破坏了线粒体的能量代谢，心脏对ATP的需求由替代底物来满足。在这篇综述中，研究人员讨论了DC的病理生理如何涉及线粒体能量代谢的改变，线粒体能量代谢既是一个关键的介质，也是一个治疗靶点。

　　

糖尿病是一个全球性的健康负担。全世界有高达5.36亿人患有糖尿病。糖尿病性心肌病(DC)是一种以糖尿病相关代谢异常导致心功能受损为特征的严重疾病。这是一种复杂的、多方面的疾病，心脏不能有效地将血液泵入身体。胰岛素抵抗、线粒体动力学异常、氧化应激和钙处理受损是导致糖尿病性心肌病的一些潜在机制。传统的治疗策略通常侧重于控制血糖水平和控制心血管风险因素。然而，最近在了解糖尿病性心肌病的复杂机制方面取得的进展为靶向治疗干预铺平了道路。

中国四川大学华西医院李涛博士及其团队2024年3月25日在线发表在《中华医学杂志》上发表了一篇有关糖尿病性心肌病代谢失调的各个方面的综述。“我们通过阐述葡萄糖、FAs、乳酸、酮体和支链氨基酸(BCAAs)分解代谢的改变如何参与或抵消发病机制，并强调新兴的线粒体代谢靶向治疗，回顾了糖尿病心肌病中线粒体能量代谢重编程的现有知识，”李博士解释说。

维持线粒体的完整性和活性对能量产生至关重要。然而，在糖尿病中，线粒体形成(融合)和线粒体分裂(裂变)的过程都是失调的。糖尿病心脏中MFN2的过度表达已被证明可以减少活性氧(ROS)的产生并使裂变正常化。并且MFN2的表达可以通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPARa)来调节，线粒体自噬是消除受损线粒体的重要步骤。线粒体动力学失衡和线粒体自噬失调是DC发生的先兆。在糖尿病心脏中，低效的能量补偿导致过多的电子和ROS产生，这在糖尿病性心肌病中起重要作用。线粒体钙调节心脏的泵送，其失调影响多种功能。线粒体钙水平升高会损害心肌细胞，而降低水平会降低葡萄糖利用，增加脂肪酸利用，并损害三磷酸腺苷(ATP)的产生。

心脏消耗大约8%的身体总能量，来自ATP。糖尿病心脏努力满足心肌活动对ATP的需求，导致异常代谢途径的启动和底物偏好的转变。选择脂肪酸和乳酸来补偿ATP缺陷，证明是效率较低的底物，会导致氧化应激和随后的心肌损伤。此外，支链氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，导致ATP产生效率低下，它们的积累与葡萄糖代谢降低有关，使心脏容易受到缺血性损伤。线粒体受损的代谢物改变进一步促进心肌损伤并导致心功能障碍。相比之下，酮体被认为是糖尿病心肌病的替代代谢燃料，因为它们是有效的底物。“最近，在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，生酮饮食被证明可以通过增加酮的利用、抑制脂肪酸代谢和减少炎症来增强心脏功能。酮体可能在调节其他能量底物中发挥调节作用。”

考虑到线粒体、胰岛素、葡萄糖、钙和代谢途径的复杂相互作用，糖尿病性心肌病没有特定的治疗方法。金标准策略侧重于维持最佳血糖水平，管理相关合并症的进展，以及治疗心力衰竭。GLP-1 RA和钠-葡萄糖转运蛋白是临床证实的抗高血糖药物。他汀类药物，如阿托伐他汀和氟伐他汀，具有心脏保护作用，因为它们可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平。生酮疗法涉及低血糖食物的消耗，其中能量来源从葡萄糖转移到酮，从而减轻胰岛素的负担。该研究为线粒体能量失调和线粒体氧化应激在DC中的关键作用提供了见解。以线粒体为导向的治疗，包括抗氧化剂如MitoTEMPO，已经出现，提供心脏保护。该研究代表了理解糖尿病性心肌病复杂性的一个重要里程碑，并强调了推进新疗法对抗这种衰弱性疾病的紧迫性。进一步研究线粒体能量代谢在DC中的详细发病机制，可以为精确的线粒体定向治疗铺平道路，从而有效地治疗该疾病。