《Cell》阿尔茨海默病脑损伤模型使用人类神经元

一个人类神经元模型已经被开发出来，它模拟了tau蛋白聚集体在大脑中的扩散——一个导致阿尔茨海默病和额颞叶痴呆认知能力下降的过程。该模型已经发现了新的治疗靶点。临床前研究表明，击中这些目标可以阻止tau蛋白的扩散。

　　

在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病中，tau蛋白的异常聚集是导致认知能力下降的关键因素。这一过程通常需要数十年的时间才能显现出来，但最近的一项研究通过开发一种新型模型，成功地加速了这一过程，为疾病机理的研究和新疗法的开发提供了新的途径。这项工作的细节发表在4月5日的《Cell》杂志上，题为“Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation”。

这项由威尔康奈尔医学院的科学家们完成的研究，由神经退行性疾病教授Li Gan博士领衔，他们开发了一种结合人类神经元的模型，能够在短时间内捕捉到tau蛋白在大脑中的扩散过程。这一成果不仅揭示了tau蛋白传播与一种名为UFMylation的细胞过程之间的关联，还表明通过抑制这一过程，可以有效阻断tau蛋白的扩散，为治疗相关疾病开辟了新的可能。‘

人类诱导多能干细胞可以发育成人体的任何细胞。在这项研究中，科学家们利用人类诱导多能干细胞（iPSCs）技术，诱导干细胞分化成神经元，并在这些神经元中表达了与疾病相关的tau蛋白变异形式。通过这种方式，他们在实验室环境中模拟了大脑疾病的发展，并观察到了tau蛋白聚集物的形成和扩散。

“我们设计了人类诱导的多能干细胞衍生的神经细胞系，在分化成神经元时表达携带P301S MAPT突变的4R Tau和4R Tau，”文章作者写道。“4R-P301S神经元在植入Tau原纤维后表现出进行性Tau内含物，再现了Tau病表型的特征，包括共享转录组特征、自噬体积累和神经元活性降低。”

“这种模式改变了游戏规则，”Li Gan说。“(它使我们能够模拟)tau蛋白在几周内在神经元中扩散——这一过程在人脑中通常需要几十年。”在目前的研究之前，几乎不可能在年轻神经元中模拟tau的繁殖。

这种模型的开发是游戏规则的改变者，因为它能够在几周内模拟出通常需要数十年才会在人脑中发生的tau蛋白扩散过程。这一突破性的发现，使得科学家们能够在更短的时间内研究疾病的进展，并测试潜在的治疗方法。

通过使用CRISPR干扰技术（CRISPRi），研究团队筛选了上千个基因，以确定它们在tau蛋白传播中的作用。他们发现了数百个与tau蛋白传播相关的基因修饰因子，其中包括逆转录物VPS29和UFMylation级联中的基因。UFMylation级联是一个涉及UFM1蛋白附着到其他蛋白质上的细胞过程，这一过程与tau蛋白的传播关系之前并不为人所知。

在进行性核上性麻痹和阿尔茨海默病的大脑中，携带神经纤维缠结的神经元中的UFMylation级联发生了改变，在体外和体内抑制UFMylation级联抑制了种子诱导的Tau增殖。该模型为确定4R tau病的新治疗策略提供了一个强大的平台。

研究的主要作者之一，神经科学博士候选人Celeste Parra Bravo表示，CRISPRi技术使他们能够采用无偏见的方法寻找药物靶点，这为研究带来了新的视角。目前，尚无任何疗法能够阻止tau蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中的扩散，但这项研究提供了新的希望。

威尔康奈尔医学院的神经科学研究副教授Shiaoching Gong博士也表示，他们对证实抑制UFMylation能够阻断tau蛋白在人类神经元和小鼠模型中的传播感到鼓舞。这表明，新的人类细胞模型有望克服以往模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发潜在目标。

Li Gan博士对未来的治疗前景持乐观态度，她认为在人类神经元上的发现为开发新的治疗方法打开了大门，这些治疗方法有潜力真正改变那些患有阿尔茨海默病等毁灭性疾病患者的生活。随着研究的深入，我们有望在未来看到更多针对tau蛋白聚集和扩散的有效治疗策略，为患者带来新的希望。