抗病毒药物布来韦肽与乙型和丁型肝炎病毒受体蛋白NTCP结合的机制

　　

全世界有超过1200万人患有慢性丁型肝炎病毒感染。这种最严重的病毒性肝病与死于肝硬化和肝癌的高风险有关。它是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的，它利用乙型肝炎病毒(HBV)的表面蛋白作为载体，通过细胞膜上的一种蛋白质——胆汁盐转运蛋白NTCP特异性地进入肝细胞。这种进入细胞的过程可以通过活性药物bulevirtide来阻止，bulevirtide被批准为一种名为Hepcludex的药物。一个国际研究小组现在已经成功地在分子水平上破译了布来韦肽与HBV/HDV受体NTCP复合物的分子结构。研究结果为数百万慢性HBV/HDV感染者提供更有针对性和更有效的治疗铺平道路。

进入抑制剂bulevirtide是第一个也是目前唯一批准用于治疗慢性丁型肝炎病毒感染的药物(药物名称为Hepcludex)。该活性制剂能有效抑制丁型肝炎病毒的复制，显著改善肝功能。然而，布来韦肽与肝细胞表面的病毒进入受体——胆盐转运蛋白NTCP(牛磺酸胆酸钠共转运多肽的简称)相互作用，从而抑制病毒进入细胞的确切机制此前尚不清楚。

为了在分子水平上理解bulevirtide和NTCP的分子相互作用，研究人员首先生成了一个抗体片段，它可以特异性地识别NTCP-bulevirtide复合物，并使其与纳米颗粒结合时可以进行分析。然后用低温电子显微镜分析这个复合物，这使得原子分辨率的结构细节可视化。该研究结果对于理解HBV和HDV与其细胞进入受体NTCP的相互作用以及布来韦肽阻断细胞受体的机制具有里程碑式的意义。

布利韦肽如何阻断细胞进入受体NTCP

分析表明，布来韦肽在与HBV/HDV受体NTCP相互作用时形成三个功能域:与细胞外细胞膜相互作用的肉豆荚基;一个基本的核心序列(“插头”)，精确地插入NTCP的胆盐运输通道，就像钥匙插入锁一样;还有一条横跨受体细胞外表面的氨基酸链，像支架一样包裹着受体。

“在运输通道中形成‘堵塞’和相关的胆盐转运体失活是迄今为止所有已知病毒受体复合物中独一无二的。这种结构解释了为什么当患者接受布来韦肽治疗时，NTCP的生理功能受到抑制，”Stephan Urban教授说，他是DZIF转化病毒学教授和DZIF研究领域肝炎的副协调员，他在海德堡大学的实验室开发了活剂布来韦肽。

“由于与bulevirtide相互作用的结构细节，我们也获得了能够开发具有改进药理特性的更小的活性剂(所谓的肽组物)的见解。我们的结构分析也为开发药物奠定了基础，这些药物不仅基于肽，而且可能可以口服给药，”该研究的合著者、来自吉森Justus Liebig大学药理学和毒理学研究所的Joachim Geyer教授补充道。

乙型肝炎病毒对宿主物种的进化适应

结构分析还有助于解码乙型和丁型肝炎病毒物种特异性的重要因素。根据分析结果，NTCP氨基酸链第158位的氨基酸在病毒与受体相互作用中起重要作用。该位置氨基酸的改变阻止了HBV/HDV的结合。这就解释了为什么某些旧大陆猴子，如猕猴，不能被HBV/HDV感染。

“我们的发现能够更深入地了解人类和动物乙型肝炎病毒对其宿主的进化适应，并为开发新的靶向药物提供重要的分子基础，”合著者Dieter Glebe教授补充说。

“我们的研究结果是对抗丁型肝炎和乙型肝炎的重要一步。通过了解布利韦肽的结构及其与NTCP的结合，我们可以为数百万慢性HBV/HDV感染者开发更有针对性和有效的治疗方法，”苏黎世联邦理工学院国际知名结构生物学团队负责人Kaspar Locher教授在总结研究结果时说。