《Nature》下一个爆款新药：预防流感相关炎症和肺损伤

研究结果表明，新发明的药物可以防止失控的炎症，同时仍然允许免疫系统处理病毒，即使在感染晚期给予。

　　

感染流感病毒会通过炎症过度激活导致肺部损伤，从而对呼吸所需的细胞造成附带损伤。这种损伤可能危及生命，但科学家们有了一种新的预防性治疗方法。来自圣裘德儿童研究医院、休斯顿大学、塔夫茨大学医学院和福克斯蔡斯癌症中心的一个研究小组发明了一种可以预防流感引起的肺损伤的药物。在小鼠模型中，这种药物在关闭失控的炎症和允许免疫系统阻止病毒之间达到了一种新的平衡。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。

“我们的药物显著提高了流感病毒感染的存活率，降低了流感病毒感染的症状，”圣犹达宿主-微生物相互作用系的共同通讯作者保罗·Paul Thomas博士说。“它抑制了危险的炎症，甚至似乎提高了对病毒的适应性反应。”

在一系列的实验中，药物UH15-38可以预防致命的流感。结果表明，即使是在低剂量的情况下，这种药物也能保护小鼠模型免受与人类相似剂量的流感。此外，研究小组发现，高剂量的药物可以完全防止大量病毒的感染，而这种感染通常是致命的。即使这些模型在感染后几天接受了这种剂量，它们也受到了保护，这对于流感治疗来说是一个困难的成就。

“这种药物还可以做一些我们以前从未见过的事情，”Thomas说。“我们能够在初次感染后五天开始，并表明我们仍然提供一些益处。”

提供者必须在感染的最初几天内使用现代抗病毒药物才能有效。这项研究表明，UH15-38可能会填补目前未满足的需求，因为患有严重疾病的患者在就诊前往往已经感染了好几天。这一突破源于对流感和免疫系统如何相互作用导致肺损伤的理解。

将感染流感的细胞送到正确的路径上

“受感染的肺细胞会产生炎症，提醒免疫系统有问题，但过多的肺细胞会产生失控的炎症，从而导致重大问题，”Thomas说。“我们需要在维持足够的这些过程以摆脱病毒之间取得微妙的平衡，但不要太多，否则你会得到这种失控的炎症。”

合作的科学家们利用巧妙的化学方法实现了适度的炎症反应。他们的新药抑制了免疫细胞中主要炎症蛋白的一部分:受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)。RIPK3控制两种细胞死亡途径:细胞凋亡和坏死性凋亡（Necroptosis）。坏死性凋亡是高度炎症性的，但细胞凋亡不是。这两种途径都用于抗病毒反应。UH15-38旨在阻止RIPK3开始坏死，同时保持其促凋亡特性。

“完全敲除RIPK3并不好，因为免疫系统无法清除病毒，”Thomas说。“当我们只剔除坏死性凋亡时，动物的表现更好，因为它们仍然有细胞凋亡，仍然可以摆脱受感染的细胞，但炎症不那么严重。”

停止肺部炎症和损伤

Thomas说:“我们还发现，生存率的提高是局部炎症减少和肺细胞存活率提高的直接结果。”

在之前的一系列研究中，Thomas实验室发现，在失控的炎症反应中，肺部的一组特定细胞是附带损伤。这些细胞是1型肺泡上皮细胞，负责气体交换，让氧气进入，二氧化碳排出。这些细胞的丧失会导致无法呼吸。目前的研究表明，这组令人惊叹的细胞在药物的存在下幸免。此外，炎症相关的免疫细胞，如中性粒细胞，在接受治疗的动物肺部的流行程度要低得多。

Thomas说:“流感最严重的时候往往是在病毒得到控制之后，失控的炎症破坏了肺细胞。UH15-38可以抑制流感引起的炎症，同时保持病毒清除和免疫和组织反应的其他功能不变。这使得它成为一个很有希望走向临床的候选者。”

Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza