一种基因变异可预防阿尔茨海默病

　　

哥伦比亚大学的研究人员发现了一种基因变异，可以将患阿尔茨海默病的几率降低70%，可能保护美国成千上万的人免受这种疾病的侵害。这项名为“纤维连接蛋白1 (FN1)的罕见遗传变异可以预防阿尔茨海默病中的APOEε4”的研究发表在《Acta Neuropathologica》的网络版上。

这种保护性变异的发现，似乎允许有毒的淀粉样蛋白离开大脑，通过血脑屏障，支持了大脑血管在阿尔茨海默病中发挥重要作用的新证据，并可能预示着治疗发展的新方向。

“阿尔茨海默病可能始于大脑中的淀粉样蛋白沉积，但疾病的表现是沉积物出现后发生变化的结果，”哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院神经科学副教授(神经病学和Taub研究所)的研究负责人之一Caghan Kizil博士说。“我们的研究结果表明，其中一些变化发生在大脑的脉管系统中，我们可能能够开发出模仿基因保护作用的新型疗法，以预防或治疗这种疾病。”

一个有吸引力的药物靶标?

该研究发现的这种保护性变异发生在一种制造纤维连接蛋白的基因中，纤维连接蛋白是血脑屏障的一种成分，血脑屏障是包围着大脑血管的一层，控制着物质进出大脑的运动。

纤维连接蛋白通常以极少量存在于血脑屏障中，但在患有阿尔茨海默病的人中，纤维连接蛋白会大量增加。在纤维连接蛋白基因中发现的变异似乎通过防止血脑屏障中过量纤维连接蛋白的积累来预防阿尔茨海默病。

“这是好事过甚的典型案例，”Kizil说。“这让我们认为，过量的纤维连接蛋白可能会阻止大脑中淀粉样蛋白沉积物的清除。”

研究人员在阿尔茨海默病的斑马鱼模型中证实了这一假设，并在老鼠身上进行了进一步的研究。他们还发现，减少动物体内的纤维连接蛋白增加了淀粉样蛋白的清除，并改善了阿尔茨海默病引起的其他损害。

“这些结果给了我们一个想法，即针对纤维连接蛋白和模仿保护性变异的治疗可以为人类提供强大的疾病防御，”研究的共同领导者Richard Mayeux医学博士说，他是神经病学主席和Gertrude H. Sergievsky神经病学，精神病学和流行病学教授。

阿尔茨海默病的最新治疗方法直接针对淀粉样蛋白沉积物，并通过免疫系统非常有效地清除沉积物。然而，简单地以这种方式去除沉积物并不能改善症状或修复其他损伤。

Mayeux补充说:“我们可能需要更早地开始清除淀粉样蛋白，我们认为这可以通过血液来完成。这就是为什么我们对在纤维连接蛋白中发现这种变体感到兴奋，这可能是药物开发的一个很好的目标。”

在抗阿尔茨海默病的人身上发现了保护基因

研究人员在那些从未出现症状但遗传了e4型APOE基因的人身上发现了这种保护性变异，这种基因显著增加了患阿尔茨海默病的风险。

“这些有弹性的人可以告诉我们很多关于这种疾病的信息，以及哪些遗传和非遗传因素可能提供保护，”研究的共同负责人Badri N. Vardarajan博士说，他是神经科学助理教授(神经学，Gertrude H. Sergievsky中心和Taub研究所)，他是使用计算方法发现阿尔茨海默病基因的专家。“我们假设这些适应力强的人可能有基因变异，可以保护他们免受APOEe4的侵害。”

为了找到保护性突变，哥伦比亚大学的研究人员对数百名70岁以上不同种族背景的APOEe4携带者的基因组进行了测序，包括那些患有和没有阿尔茨海默病的人。许多参与者是曼哈顿北部的居民，他们参加了华盛顿高地/因伍德哥伦比亚老龄化项目，这是一项由哥伦比亚大学神经学系进行了30多年的持续研究。

该研究确定了纤维连接蛋白的变体。根据哥伦比亚大学研究小组的观察结果，斯坦福大学和华盛顿大学的另一个研究小组在一个主要是欧洲血统的APOEe4携带者的独立队列中重复了这项研究。

Vardarajan扬说:“他们发现了相同的纤维连接蛋白变体，这证实了我们的发现，让我们对我们的结果更有信心。”

这两组研究人员结合了11,000名参与者的数据，据此计算出，这种突变使APOE4携带者患阿尔茨海默氏症的几率降低了71%，并使最终患上阿尔茨海默氏症的人提前大约四年发病。

研究人员估计，美国1%到3%的APOEe4携带者——大约20万到62万人——也可能携带保护性纤维连接蛋白突变。

广泛的治疗潜力

虽然在APOEe4携带者中发现了纤维连接蛋白变体，但它可以保护携带其他形式APOE的人免受阿尔茨海默病的侵害。

Kizil说:“在认知健康的人和阿尔茨海默病患者之间，血脑屏障中的纤维连接蛋白水平存在显著差异，这与他们的APOEe4状态无关。任何减少过量纤维连接蛋白的药物都应该提供一些保护，而一种能够做到这一点的药物可能是对抗这种使人衰弱的疾病的重要一步。”