Nature Metabolism：这种著名的过时糖尿病药物仍有一些作用

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种老式糖尿病药物的生化作用，这有助于他们开发新的、更安全的替代品。

　　

噻唑烷二酮类药物(TZDs)是一类可以通过逆转胰岛素抵抗来治疗2型糖尿病的药物，胰岛素抵抗是该疾病的主要标志之一。虽然tzd在20世纪90年代和21世纪初非常流行，但近几十年来，它们在医生中已经不再使用，因为它们被发现会导致不必要的副作用，包括体重增加和身体组织中过多的液体积聚。

现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在探索如何分离这些药物的积极作用，这可能有助于开发新的治疗方法，而不会带来旧的副作用。在《自然代谢》杂志上发表的一项新研究中，研究人员发现了一种最著名的TZD药物是如何在分子水平上起作用的，并且能够在不给药的情况下在小鼠身上复制其积极作用。

“几十年来，tzd一直是我们唯一拥有的可以逆转胰岛素抵抗的药物，但由于其副作用，我们很少再使用它们了，”医学教授兼加州大学圣地亚哥分校健康科学综合研究助理副校长Jerrold Olefsky医学博士说。“胰岛素敏感性受损是2型糖尿病的根本原因，所以我们可以开发出任何可以安全地恢复胰岛素敏感性的治疗方法，这对患者来说都是向前迈出的重要一步。”

2型糖尿病患者胰岛素抵抗的主要驱动因素是肥胖，目前肥胖影响着超过40%的美国人，到2021年，每年的医疗费用将接近1730亿美元。除了导致脂肪组织(脂肪)扩张外，肥胖还会导致低水平的炎症。这种炎症导致被称为巨噬细胞的免疫细胞在脂肪组织中积聚，它们可以占组织中细胞总数的40%。

当脂肪组织发炎时，这些巨噬细胞以microrna的形式释放含有对周围细胞指令的微小纳米颗粒，microrna是帮助调节基因表达的小片段遗传物质。这些含有微rna的胶囊被称为外泌体，它们被释放到血液循环中，可以通过血液流动，被肝脏和肌肉等其他组织吸收。这会导致与肥胖相关的各种代谢变化，包括胰岛素抵抗。在目前的研究中，研究人员想要了解恢复胰岛素抵抗的TZD药物是如何影响这种外泌体系统的。

研究人员用罗格列酮(一种TZD药物)治疗一组肥胖小鼠。这些小鼠对胰岛素更加敏感，但它们也体重增加，并保留了多余的液体，这是罗格列酮的已知副作用。然而，通过从接受药物治疗的小鼠的脂肪组织巨噬细胞中分离出外泌体，并将其注射到另一组未接受药物治疗的肥胖小鼠中，研究人员能够在不转移负面影响的情况下传递罗格列酮的积极作用。

“外泌体在逆转胰岛素抵抗方面和药物本身一样有效，但没有相同的副作用，”Olefsky说。“这表明外泌体最终可以将肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗与糖尿病联系起来。它还告诉我们，我们也许能够利用这个系统来提高胰岛素敏感性。”

研究人员还能够识别外泌体中特定的microRNA，它负责罗格列酮的有益代谢作用。这种名为miR-690的分子最终可能被用于治疗2型糖尿病。

Olefsky说:“开发外泌体本身作为一种治疗方法可能不太现实，因为很难生产和管理它们，但是在分子水平上了解外泌体有益作用的驱动因素使开发模仿这些作用的药物成为可能。”“使用microrna本身作为药物也有很多先例，所以这是我们最兴奋的探索miR-690的可能性。”