皮肤与神经细胞的近距离接触

研究人员渴望探索皮肤和神经细胞是如何交织在一起的。科学家们对皮肤-神经细胞联系的探索只触及了表面。新的研究强调了这两种细胞是如何交织在一起的。

　　

痒痒、疼痛的抓痕或清新微风的感觉——皮肤与驱动这些感觉的神经末梢联系在一起。科学家们一直在努力探究：皮肤和神经细胞是如何相互作用的？

外周感觉神经元一向被认为是外部刺激的唯一传感器。目前的研究通常认为表皮角化形成细胞是痛觉和非痛觉感觉的感受器和传感器，与表皮内神经纤维紧密相互作用。在动物模型中，表皮细胞的建立紧密接触并包裹感觉神经突。然而，检查人类角化形成细胞-神经纤维界面的超微结构形态学和机制数据很少。

一个偶然的发现——当Würzburg大学的Nurcan Üçeyler的学生Erbacher在显微镜下观察皮肤组织时，他注意到神经纤维不仅在皮肤细胞周围生长，神经纤维还直接穿过皮肤细胞。为了更详细地观察这些相互作用，Nurcan Üçeyler研究小组采用了最先进的成像策略，即深入细胞内部，将精细结构带入视野。

结构照明显微镜，一种在不同的光模式下对样品进行多次快照的技术，允许研究团队获得了皮肤组织的超分辨率图像。在与神经特异性结合的荧光抗体的帮助下，他们定位了穿过皮肤细胞的神经隧道。然后，为了捕捉细胞的内部结构，他们使用了电子显微镜这两种方法的结合，被称为相关光电子显微镜(correlative light and electron microscopy，CLEM)，使研究人员能够看到哪些结构细节与荧光染色的神经纤维相对应。通过对切片组织中的几层进行成像，研究人员可以确定神经纤维是穿过细胞，还是在细胞上方或下方。它们在细胞的横截面上滚动，从底部开始向上移动。“突然间，纤维出现了，你可以非常清楚地看到你在细胞的中间，”作者说。研究人员仔细观察了由CLEM提供的近距离结构细节，发现这种直径只有1微米的神经纤维并没有像针穿肉一样刺穿皮肤细胞膜，而是刺入细胞质。细胞膜包裹着神经纤维，就像电线周围的橡胶绝缘一样。

通过对皮肤神经连接的详细观察，研究人员分析了负责传递信号的蛋白质是否积聚在这些神经纤维上。他们使用荧光抗体来寻找这种蛋白质，发现连接蛋白43，一种通常参与皮肤细胞之间交流的蛋白质，修饰了神经纤维连接蛋白43聚集成一个环，在细胞膜上形成孔，允许钙离子等化学信号进入。研究小组还发现，当神经纤维穿过细胞时，细胞内的钙离子水平飙升，这表明这两种细胞类型进行了交流。

文章亮点

Würzburg大学的,Nurcan Üçeyler利用超分辨率阵列断层扫描、结构照明显微镜研究了人体皮肤中的这种精确界面，展示了天然皮肤中传入神经和相邻连接蛋白 43 接触的角质形成神经鞘，并量化健康参与者与小纤维神经病患者皮肤切片中的这些参数。他们进一步开发了一个人类角化形成细胞和人类ipsc衍生的感觉神经元共培养系统，以提供活细胞的体外数据，在体外可视化神经鞘和连接蛋白 43 斑块。这些数据还证明了人类轴突通过角化细胞形成通道，在那里它们形成间隙连接，允许直接的细胞通信。研究揭示人类表皮内神经纤维鞘和潜在相互作用位点，推进了神经皮肤单元的研究。这些发现对于破译皮肤痛觉机制至关重要。

最初的偶然观察可能会对未来的医疗保健产生影响。这种皮肤-神经细胞联系可以为影响皮肤的神经系统疾病的研究提供信息。例如，小纤维神经病变引起皮肤慢性、持续性灼痛，作者希望未来的研究能够揭示神经通道是否在这种情况下起作用目前，现有的几种治疗方法直接针对神经，但研究人员可能有一天会开发出针对皮肤细胞的治疗方法。

在此之前，科学家们必须首先深入研究这些神经通道的生物学原理。阿尔伯斯想知道这些通道是如何与皮肤细胞纠缠在一起的，因为它们从基础层迁移到皮肤表面。她还想知道神经纤维是否会进入皮肤组织中的其他细胞类型，比如免疫细胞，以及细胞类型之间的串扰可能会达到什么目的。“没有一个组织是单独存在的;一切都在某种程度上进行沟通。”

匹兹堡大学的神经科学家Kathryn Albers说:“皮肤基本上是通向外界的窗户。”她没有参与这项研究，但对这项研究进行了评论。尽管如此，科学家们长期以来一直忽视了皮肤细胞在神经刺激中的作用。 Üçeyler希望他们的发现能为研究打开新的大门。“我认为，我们正处于观念转变的开端，”她说。