《Nature》第一次揭开糖皮质激素如何激活人体对炎症的自然“刹车”

　　

可的松和其他相关的糖皮质激素在抑制过度免疫反应方面非常有效。但在此之前，人们对它们究竟是如何做到这一点知之甚少。来自柏林慈善医院、埃尔兰根大学(Uniklinikum Erlangen)和乌尔姆大学(Ulm University)的一组研究人员现在更详细地探索了作用的分子机制。正如研究人员在《Nature》杂志上所报道的那样，糖皮质激素重新编程了免疫细胞的新陈代谢，激活了身体对炎症的自然“刹车”。这些发现为开发副作用更少、更轻的抗炎药奠定了基础。

糖皮质激素可的松实际上以皮质醇的形式自然存在于体内，这是一种压力激素。机体释放皮质醇来改善机体对压力的反应。皮质醇干预糖和脂肪代谢，并影响其他参数，包括血压、呼吸和心率。在高剂量下，它还能抑制免疫系统的活性，这使得它在医学上很有用:由于其卓越的功效，合成糖皮质激素衍生物能抑制炎症，甚至比体内存在的天然物质更有效，被用于治疗各种免疫介导的炎症性疾病。它们是使用最广泛的药物之一。

糖皮质激素不仅影响基因，还影响细胞能量来源

然而，以糖皮质激素为基础的药物也有副作用，特别是在高剂量和长时间使用时。这些副作用与身体自身皮质醇的其他作用有关。它们包括高血压、骨质疏松症、糖尿病和体重增加。为了开发出副作用更少、更不严重的抗炎药，由慈善医院风湿病学和临床免疫学系主任Krönke教授领导的一个研究小组，现在对糖皮质激素的免疫抑制作用究竟是如何起作用的进行了更深入的研究。慈善医院风湿病学和临床免疫学系主任Gerhard Krönke说：“此前人们已经知道，糖皮质激素可以激活身体不同细胞中的许多基因。但通过这种机制，它们主要激活体内存在的资源。这并不能充分解释其强烈的免疫抑制作用。在我们的研究中，我们现在已经能够证明糖皮质激素不仅仅影响免疫细胞中的基因表达。它还会影响细胞的能量源——线粒体。这种对细胞代谢的影响反过来对糖皮质激素发挥的抗炎作用至关重要。”

刀耕火种

在这项研究中，研究小组将重点放在巨噬细胞上，巨噬细胞是一种负责消除病毒和细菌等入侵者的免疫细胞。这些细胞也可以在免疫介导的炎症性疾病的出现中发挥作用。研究人员在实验室环境中研究了这些来自小鼠的免疫细胞是如何对炎症刺激做出反应的，以及额外使用糖皮质激素的效果。研究人员观察到，除了对基因表达的影响外，糖皮质激素在逆转由炎症刺激引发的细胞代谢变化方面也有重要作用。

“当巨噬细胞进入‘战斗’模式时，它们会将细胞能量重新转移到战斗中。它们的线粒体不是提供能量，而是产生对抗入侵者所需的成分，”Krönke说，描述了所涉及的过程。“糖皮质激素会逆转这一过程，关闭‘战斗’模式，把剑变成犁头。”一种叫做衣康酸（Itaconate）的小分子在其中起着特别重要的作用。”

衣康酸介导糖皮质激素的抗炎作用

衣康酸是一种抗炎物质，是人体在线粒体内自然产生的。巨噬细胞在早期被激活时产生它，这样炎症反应会在一段时间后消退。然而，产生这种自然免疫“刹车”需要足够的燃料。当细胞的强大力量武装起来准备战斗时，情况就不再是这样了，所以一段时间后，itaconate的生产就会减少到停顿。对于正常的短期炎症，这个时间是有效的，因为免疫反应在此期间也已经消退。

“在持续的炎症刺激下，衣康酸产生的下降是一个问题，因为即使免疫系统仍在全速运转，也没有免疫‘刹车’，最终导致慢性炎症，”埃尔兰根大学风湿病学和免疫学医学系的科学家、该研究的第一作者Jean-Philippe Auger博士解释说。“这就是糖皮质激素干预的地方。通过重新编程线粒体功能，它们加速了巨噬细胞中衣康酸的形成，恢复了其抗炎作用。”

寻找新的活性物质

利用哮喘和类风湿关节炎的动物模型，研究人员能够证明糖皮质激素的抗炎作用在多大程度上取决于衣康酸。糖皮质激素对不能产生衣康酸的动物没有作用。那么，如果衣康酸介导可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸来代替糖皮质激素呢?

“不幸的是，衣康酸不是一种特别好的抗炎药，因为它不稳定，而且由于它的高反应性，如果全身服用可能会产生副作用，”Krönke解释说。“除此之外，我们认为人类的这个过程比老鼠的要复杂一些。因此，我们的计划是寻找新的合成化合物，在免疫细胞内重新编程线粒体代谢方面与糖皮质激素一样有效，但副作用越来越少。”