二甲双胍帮助免疫系统更好地识别癌细胞

二甲双胍有助于免疫系统更好地识别癌细胞二甲双胍，一线药物…

　　

 二甲双胍帮助免疫系统更好地识别癌细胞

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，通过抑制肝脏中葡萄糖的产生来降低血糖水平，是世界上最常用的处方药之一，有超过1亿人在服用它。尽管二甲双胍是一种古老的药物，但对它的研究从未停止，对它的作用的兴趣也在不断增长。人们发现二甲双胍不仅能降低血糖水平，而且有减肥效果。2023年8月，发表在《自然》杂志上的一项研究表明，二甲双胍增强了γδT细胞对癌细胞的杀伤能力，为癌症免疫治疗指明了新的方向。

最近，芬兰赫尔辛基大学的研究人员在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了一项题为“呼吸复合体I调节人类肿瘤免疫微环境外植体模型中的树突状细胞成熟”的研究。

研究发现，二甲双胍可以激活人体内的免疫细胞，尤其是树突状细胞。二甲双胍促进树突状细胞的代谢，使它们更活跃，增强它们对癌细胞的免疫反应。这一发现有助于基于二甲双胍和免疫系统激活的联合作用的癌症治疗的发展。

该团队先前开发了一种培养三维人类乳腺癌组织的方法，称为患者来源的外植体培养(PDEC)。PDECs直接来源于手术切除的患者组织，包含活肿瘤细胞和浸润肿瘤组织的免疫细胞。这种方法可以同时研究药物对真实人类患者肿瘤组织中的肿瘤细胞和免疫细胞的作用，揭示治疗药物在人类肿瘤组织中的作用机制。

先前的研究表明，在致癌基因MYC高表达的乳腺癌小鼠模型中，对Venetoclax和二甲双胍联合治疗有特殊的易感性(Venetoclax是一种用于治疗白血病和其他癌症的Bcl-2抑制剂)。此外，Venetoclax与二甲双胍(metformin, VeM)联合治疗可抑制小鼠肿瘤生长，进一步与PD-1抑制剂联合治疗可诱导持续治疗效果。VeM联合治疗的抗癌效果提出了一个有趣的问题:二甲双胍是否仅通过促进癌细胞死亡起作用，还是也以某种方式直接调节免疫反应?

在这项研究中，研究人员利用患者来源的外植体培养(PDEC)进一步探索了二甲双胍对人乳腺癌组织样本的影响，为在离体条件下研究Venetoclax和二甲双胍对肿瘤细胞和肿瘤驻留免疫细胞的影响提供了一种独特的方法。

该研究首次发现PDECs可以维持原发性乳腺肿瘤的免疫组成和基线免疫活性。此外，该研究表明，PDECs中T细胞的细胞溶解活性可以被直接的T细胞激活剂(抗cd3 /CD28/CD2)激活，但不能通过PD-1/PD-L1机制激活。正如之前在小鼠中观察到的那样，Venetoclax降低了PDECs中的肿瘤浸润淋巴细胞，而二甲双胍无法抵消这一作用。

出乎意料的是，该研究发现二甲双胍通过抑制呼吸链复合体I，改变免疫细胞代谢，促进人类树突状细胞(DCs)的成熟。二甲双胍诱导的树突状细胞成熟可以触发CD4+ T细胞的增殖，这表明抑制呼吸链复合体I或线粒体呼吸的其他成分可以作为增强癌症免疫治疗的潜在新策略。

文章链接:

Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in an explant model of the human tumor immune microenvironment