一种酶让蘑菇变得“神奇”

一个国际研究小组研究了致幻蘑菇的主要成分裸盖菇素的生物合成。他们对PsiM酶的结构和反应机制有了新的认识。它在裸盖菇素的产生中起着关键作用。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

　　

精神活性物质裸盖菇素是所谓的裸盖菇属“神奇蘑菇”最重要的天然产物，这使得这些蘑菇成为一种流行的药物。然而，近年来，裸盖菇素在医学上对许多精神疾病也越来越感兴趣。它在治疗抑郁、成瘾和焦虑方面显示出令人鼓舞的效果。因此，裸盖菇素作为一种活性药物成分已经处于临床试验的后期阶段。

裸盖菇素是由真菌在复杂的生化过程中由氨基酸l -色氨酸形成的。甲基转移酶PsiM在这一过程中起着重要作用。它连续催化两个甲基化反应，这是生产裸盖菇素的最后两个步骤:“自然界中有很多甲基转移反应，” Dirk Hoffmeister说。他是耶拿弗里德里希席勒大学药物微生物学教授，并领导莱布尼茨天然产物研究和感染生物学研究所-汉斯研究所的一个相关研究小组。“在这里，我们问自己裸盖菇素的生产究竟是如何完成的。”

两种酶，一个来源

为此，由晶体学家Bernhard Rupp和Jena研究人员领导的因斯布鲁克医科大学的研究小组从生物化学和x射线晶体结构分析两方面研究了PsiM酶。这种方法可以将蛋白质可视化到原子水平，从而可以超高分辨率地描述反应的几个阶段。

对蛋白质结构的检查揭示了真菌酶PsiM和通常负责RNA修饰的酶在结构上惊人的相似性。虽然也存在差异，但巨大的结构相似性表明真菌酶是从单一的甲基化RNA甲基转移酶进化而来的。因此，它以前只能将一个甲基连接到目标分子上。“由PsiM转化的裸盖菇素前体去甲裸盖菇素在结构上模仿部分RNA，但被甲基化两次，”Hoffmeister说。

小小的交换，却有很大的影响

在进一步的研究中，研究人员还能够确定一个关键的氨基酸交换，使PsiM能够在进化过程中进行双甲基化。该过程涉及活性成分潜在生物技术生产的整个反应链的最后一步:将单甲基化的中间baeocytin转化为双甲基化的裸盖菇素。

一个明确的结局

然后，研究人员想知道PsiM是否也可以通过附加第三个甲基将裸盖菇素转化为铜绿霉素。铜绿菌素是裸盖菇素的类似物，裸盖菇素天然存在于某些类型的真菌中。“唯一的问题是，它来自哪里?”霍夫迈斯特问道。到目前为止，该化合物是否是裸盖菇素生物合成途径的代谢产物，是否可能由裸盖菇素通过PsiM产生，科学界一直存在分歧。这项研究现在提供了一个明确的结果:“这显然不是事实，”Hoffmeister说。“PsiM不能将裸盖菇素转化为铜绿霉素。”因此PsiM可以被排除在这种类似物的生物合成生产中。然而，这种酶可能与未来微生物中裸盖菇素的生产有关:“总的来说，我们的研究结果可以帮助开发具有改进治疗特性的裸盖菇素的新变种，并通过生物技术生产它们，”Hoffmeister说。