免疫疗法拯救罕见致命眼癌

匹兹堡大学的一项新研究解释了为什么转移性葡萄膜黑色素瘤对传统的免疫疗法有抵抗力，以及过继疗法是如何在…

　　

匹兹堡大学的一项新研究解释了为什么转移性葡萄膜黑色素瘤对常规免疫疗法有抵抗力，以及过继疗法如何成功治疗这种罕见的侵袭性癌症。过继疗法包括在患者体外培养T细胞，然后再注入它们。

在《Nature Communications》上发表的一篇论文中，皮特大学的研究人员还解释了他们是如何开发出一种新的临床工具的，该工具可以预测哪些患者会对过继治疗产生反应。这项工作有助于改善个体化治疗，避免转移性葡萄膜黑色素瘤的无效治疗。

“传统观点认为葡萄膜黑色素瘤是一种‘冷’癌，这意味着T细胞不能进入这些肿瘤，”资深作者、皮特大学外科副教授、UPMC希尔曼癌症中心实体肿瘤细胞治疗项目主任Udai Kammula医学博士说。

“我们发现T细胞实际上正在浸润转移瘤，它们正在被激活，但它们只是处于休眠状态，因为肿瘤中的某些东西正在抑制它们。过继疗法使我们能够将这些细胞从抑制性肿瘤微环境中拯救出来，并成功地治疗了一些患者。”

葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜束，但有向全身扩散的趋势，通常会扩散到肝脏。当发生转移时，这种癌症很难治疗，患者的预后几乎总是很糟糕。

“影响皮肤的皮肤黑色素瘤是免疫疗法的典型代表。它对免疫检查点抑制剂药物反应非常好，”Kammula说。“这些传统的免疫疗法对葡萄膜黑色素瘤都不起作用，但直到现在我们才知道原因。”

在之前的《Lancet Oncology》研究中，Kammula和他的团队使用过继疗法从19名葡萄膜黑色素瘤患者中手术提取转移瘤，并在实验室中从这些肿瘤中培养T细胞。当他们将这些细胞注射回去后，35%的患者的癌症部分或完全消退，这一证据推翻了一种假设，即在葡萄膜黑色素瘤中找不到抗癌细胞——肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。但是，为什么免疫检查点抑制剂(可以加速这些T细胞的活性)对治疗这种疾病无效，这仍然是一个谜。

Kammula看到了一个回答这个问题的机会，他和他的团队在过去十年里一直在建立一个独特的资源:已知最大的葡萄膜黑色素瘤样本库，相应的组织和临床信息。

当研究人员分析来自84名患者的100个转移灶时，他们发现这些肿瘤中有一半以上充满了T细胞。接下来，他们进行了单细胞RNA测序，以测量来自6个转移瘤的近10万个细胞的基因表达。他们发现其中一些肿瘤中的TILs被激活，能够在培养皿中攻击肿瘤细胞，但它们在肿瘤中没有大量增殖。

“我们发现来自转移性葡萄膜黑色素瘤的TILs具有攻击肿瘤的潜力，但肿瘤微环境中的某些东西正在关闭它们，因此它们处于休眠或静止状态，”Kammula解释说。“通过将这些细胞从抑制环境中释放出来并在实验室中培养，我们可以在将它们注入患者体内时挽救它们的抗肿瘤能力。”

但正如研究人员在早期研究中发现的那样，TIL疗法并不适用于所有人。为了预测哪些患者会有反应，哪些不会，Kammula和主要作者、实验室博士后医学博士Shravan Leonard-Murali开发了一种名为葡萄膜黑色素瘤免疫原性评分(UMIS)的临床工具，这是一种肿瘤的整体测量方法，反映了肿瘤细胞、免疫细胞和其他形成肿瘤微环境的细胞表达的2000多种基因的活性。100个转移瘤的UMIS范围为0.114至0.347，数值越高表明肿瘤具有更强的TILs。

当研究人员观察在早期研究中接受过继治疗的患者时，他们发现UMIS评分较高的患者肿瘤消退更好，这表明这种生物标志物可以预测哪些患者可能会有反应。

他们还发现，与UMIS患者相比，转移评分高于0.246的患者的无进展生存期和总生存期显著改善。

“如果患者的UMIS水平低于这个阈值，我们认为过继治疗是不合适的。使用活组织检查来计算患者的UMIS可以帮助避免无效的治疗，并使患者不必要地接受侵入性手术，”Kammula说。

但免疫系统并不是一成不变的。UMIS为研究肿瘤提供了一个窗口，也可以帮助我们找到采用过继疗法治疗患者的最佳时间，就像在成熟的时候采摘水果一样。”

Kammula目前正在皮特进行的一项转移性葡萄膜黑色素瘤患者TIL治疗临床试验中对评分进行前瞻性评估。他和他的团队也在利用他们从葡萄膜黑色素瘤中学到的东西来治疗其他难以治疗的肿瘤，如胰腺癌，他们正在开发一种泛癌症版本的UMIS，可以预测任何类型的癌症患者对采用治疗的反应。