研究发现43种可能导致创伤后应激障碍(PTSD)的基因

一项涉及120多万人的基因研究确定了95个与患创伤后应激障碍风险相关的基因位点，其中包括80个以前不为人知的基因位点。该研究还确定了43个基因似乎在PTSD中起着因果作用。这些发现证实了先前发现的与创伤后应激障碍的遗传联系，并为未来的研究提供了新的目标，可能会导致新的预防和治疗策略。

　　

创伤后应激障碍(PTSD)遗传学的特点是比大多数其他精神疾病更难有所发现。加州大学圣地亚哥分校的研究人员在一项涉及对1,222,882名欧洲血统个体（其中137,136例病患）、58,051名非洲和美洲原住民血统混合个体(其中13,624例病患)的全基因组关联研究进行了多祖先荟萃分析，确定了95个与患创伤后应激障碍(PTSD)风险相关的基因位点，其中包括80个新的基因位点。趋同多组学方法确定了43个潜在的致病基因，大致分为神经递质和离子通道突触调节剂(如GRIA1、GRM8和CACNA1E)、发育、轴突引导和转录因子(如FOXP2、EFNA5和DCC)、突触结构和功能基因(如PCLO、NCAM1和PDE4B)以及内分泌或免疫调节因子(如ESR1、TRAF3和TANK)。其他的重要基因主要影响压力，免疫，恐惧和威胁相关的过程，符合之前假设的创伤后应激障碍神经生物学的基础。文章发表在最新一期的《自然遗传学》上。

这项研究是由精神病学基因组学联盟(PGC-PTSD) PTSD工作小组的研究人员与科恩退伍军人生物科学公司共同进行的，据称是同类研究中规模最大、种类最多的，这些发现既证实了先前发现的创伤后应激障碍的遗传基础，也为未来的研究提供了许多新的目标，可能会成为新的预防和治疗靶点。

加州大学圣地亚哥分校精神病学教授Caroline Nievergelt博士说:“根据迄今为止进行的最大规模的创伤后应激障碍遗传学研究，这一发现坚定地证实了遗传性是创伤后应激障碍的核心特征，并强调了遗传因素导致了创伤后应激障碍的复杂性。”这些发现加强了我们对与创伤后应激障碍病理生理学相关的神经生物学系统的理解，同时也开辟了新的研究领域。”

在创伤后应激障碍中，创伤后的侵入性思想、情绪变化和其他症状会极大地影响一个人的生活质量。大约6%经历过创伤的人会患上这种疾病，但科学家们还不了解PTSD背后的神经生物学原理。在那些高水平和某些类型的创伤暴露者中，如战斗幸存者和袭击受害者，发病率更高。对许多人来说，创伤后应激障碍是一种慢性疾病，给个人和社会带来了巨大的生活质量和经济负担。临床前和人类神经成像研究有助于促进对创伤后应激障碍生物学的理解，但关于这种疾病的病理生理学还有许多问题，“……预防和治疗需要新的目标，”。

之前的双胞胎和基因研究，包括2017年同一团队的一项调查和2019年的一项扩大研究，都表明创伤后应激障碍有遗传成分，许多基因都会导致这种情况。但这些分析指出了不同数据集的不同基因位点，许多研究难以区分与创伤后应激障碍风险相关的基因位点与与抑郁症和心血管疾病等疾病相关的基因位点。历史上，基因数据集也集中在欧洲血统的人身上，尽管在美国和全球范围内，非洲人、美洲原住民和拉丁美洲人的创伤和创伤后应激障碍负担高得不成比例。研究小组指出:“如果不扩展到其他祖先，PTSD遗传学的最新进展将有可能导致研究和治疗差距的扩大。”

在他们最新报告的研究中，研究人员汇编了来自88个不同的全基因组关联研究(GWAS)的数据，这些研究使用来自大量人群的遗传数据来寻找基因组区域与形成某种疾病或特征的机会之间的关联。该数据集包含了来自120多万欧洲血统(包括约14万名PTSD患者)、约5万非洲血统(包括约1.2万名PTSD患者)和约7000名美洲原住民血统(约2000名PTSD患者)的患PTSD风险信息。重要的是，他们的研究包括对X染色体的分析，研究小组指出，“X染色体占人类基因组的5%，考虑到PTSD患病率的性别差异，它可能特别重要。”

数据的荟萃分析揭示了95个与创伤后应激障碍密切相关的基因位点——“比最近的创伤后应激障碍GWAS增加了5倍，”——包括80个以前未被发现的基因位点。“与之前的PTSD GWAS相比，我们确认了24个基因座中的14个，并确定了80个新的PTSD基因座。”

结果确定了43个基因似乎在导致PTSD中起作用，包括影响神经元、神经递质、离子通道、突触、内分泌和免疫系统的基因。作者进一步解释说:“这些基因大致可分为神经递质和离子通道突触可塑性调节剂(例如GRIA1、GRM8和CACNA1E)、发育、轴突引导和转录因子(例如FOXP2、EFNA5和DCC)、突触结构和功能基因(例如PCLO、NCAM1和PDE4B)以及内分泌和免疫调节因子(例如ESR1、TRAF3和TANK)。”“额外的顶级基因会影响压力、免疫、恐惧和威胁相关的过程，之前的假设是创伤后应激障碍神经生物学的基础。”他们还发现，创伤后应激障碍与抑郁症有许多共同的遗传特征，以及一些创伤后应激障碍特有的基因位点。

尽管之前的研究发现女性患PTSD的比例高于男性，但研究人员并没有在他们的数据中找到相关证据。通过检查X染色体，他们发现了五个与创伤后应激障碍有关的位点。但他们指出，X染色体上的这些变化在男性和女性身上会产生相似的影响。

为了更深入地探索创伤后应激障碍基因如何影响大脑，研究小组研究了基因表达数据，发现除了科学家先前认为与创伤后应激障碍有关的大脑皮层和杏仁核之外，控制运动和平衡的大脑区域小脑也可能与这种疾病有关。研究小组特别发现，连接运动神经元和感觉神经元的中间神经元与PTSD风险有关。未来的研究将有助于确定这些组织和细胞中的关键基因如何影响PTSD症状和行为。

“未来临床前模型的机制研究应该检查这些基因的靶向组合，例如，通过多基因靶向、表观遗传或敲低方法，是否会增加调节压力、恐惧、认知功能障碍或其他PTSD症状和行为的能力。”“在更强大的数据集中进行分析，可以确定药物重新定位的机会，并可以利用相关变异对基因表达的预测影响，来指示候选药物对PTSD患者是有益还是禁忌。”

“这是第一次，我们正在接近创伤后应激障碍的遗传结构，这既验证了之前对创伤相关疾病的一些关键生物学的理解，同时也指出了令人兴奋和新颖的新目标和机制，”“这些数据是下一代创伤后应激障碍新干预方法的重要第一步。”

与先前的发现一致，Nievergelt, Koenen和他们的同事还发现，PTSD风险的多基因风险评分并不容易在人群中翻译。研究人员说，这种差异突出了在未来的创伤后应激障碍研究中继续扩大人口深度和多样性的重要性。

Koenen说:“我们知道，创伤和创伤后应激障碍对全球资源不足人群的影响不成比例，尤其是非洲裔人群。”“我们下一步的重点将是通过与非洲科学家的合作来解决这种不平等问题，以确保创伤后应激障碍遗传学研究对每个人都有平等的好处。”

Karestan Koenen博士是这项研究的资深作者，他是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的成员，也是布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的一名研究员，他说:“令人兴奋的是，我们看到其他疾病的基因座随着样本量的增加而呈指数增长。这是PTSD遗传学的一个里程碑。”Koenen领导斯坦利中心的创伤生物学倡议和全球神经精神基因组计划，同时也是哈佛大学公共卫生学院的精神病学流行病学教授。“虽然这些结果代表了PTSD遗传学的一个里程碑，并指出了令人兴奋的潜在目标基因，但需要进一步投资于来自不同祖先的未被充分代表的人群的数据收集，以识别额外的风险变异，并产生公平和更强大的PRS。”