具有独特基因变化的兄弟姐妹帮助科学家在1型糖尿病的药物研究中取得进展

　　

一对兄弟姐妹拥有世界上唯一已知的关键基因突变，他们帮助科学家获得了新的见解，这可能有助于探索1型糖尿病的新疗法。

1型糖尿病(也被称为自身免疫性糖尿病)是一种毁灭性的终身疾病，患者的免疫细胞错误地破坏了胰腺中产生胰岛素的β细胞。患有自身免疫性糖尿病的人需要终生检测血糖并注射胰岛素来控制血糖并预防并发症。

儿童期早期临床发病的自身免疫性糖尿病是罕见的，可由多种遗传变异引起。然而，有许多早发性糖尿病病例没有已知的遗传解释。此外，一些接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者更容易患上自身免疫性糖尿病。免疫检查点抑制剂针对的是发现突变的同一途径。为什么只有这一类癌症免疫疗法可以引发自身免疫性糖尿病的原因尚不清楚。与1型糖尿病一样，遗传或免疫治疗相关的自身免疫性糖尿病需要终身胰岛素替代治疗，目前尚无治愈方法。

这项发表在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上的新研究始于研究人员对两名在出生后几周就被诊断出患有罕见的遗传性自身免疫性糖尿病的兄弟姐妹进行研究。埃克塞特大学在全球范围内为9个月前被诊断患有糖尿病的婴儿提供免费的基因检测。对于大多数这样的婴儿，这项服务提供了基因诊断，在大约一半的婴儿中，它允许改变治疗。

当研究人员在研究中对这两个兄弟姐妹进行测试时，没有发现任何已知原因的突变。埃克塞特大学的研究小组随后进行了全基因组测序，以寻找此前未知的自身免疫性糖尿病的病因。通过测序，他们在兄弟姐妹中发现了编码PD-L1的基因突变，并意识到这可能是他们早期发病的自身免疫性糖尿病的原因。

来自英国埃克塞特大学的研究作者马修·约翰逊博士说:“PD-L1在动物模型中得到了特别好的研究，因为它在向免疫系统发送停止信号方面具有重要作用，并且与癌症免疫治疗有关。”但是，据我们所知，还没有人发现人类在编码PD-L1的基因上有致病突变。我们搜索了全球，查看了我们所知道的所有大规模数据集，但我们还没能找到另一个家庭。因此，这些兄弟姐妹为我们提供了一个独特的、非常重要的机会，来研究当这种基因在人类中失能时会发生什么。”

PD-L1蛋白在许多不同的细胞类型上表达。其受体PD-1仅在免疫细胞上表达。当这两种蛋白质结合在一起时，它会向免疫系统发出停止信号，防止对身体组织和器官的附带损害。

来自纽约洛克菲勒研究所和伦敦国王学院的研究人员与埃克塞特大学联手，在惠康基金会、利昂娜·m·和哈里·b·赫尔姆斯利慈善信托基金、英国糖尿病协会和美国国家卫生研究院的资助下，对这对兄弟姐妹进行了研究。在联系了摩洛哥的临床医生后，埃克塞特大学的研究小组访问了这对兄弟姐妹的居住地，收集了样本，并在关键的10小时内将样本送回伦敦国王学院，以便在免疫细胞还活着的时候进行分析。伦敦和纽约的研究小组随后对兄弟姐妹的细胞进行了广泛的分析。

该研究的合著者、来自纽约洛克菲勒大学的Masato Ogishi博士说:“我们首先发现这种突变完全破坏了PD-L1蛋白的功能。然后，我们研究了兄弟姐妹的免疫系统，寻找可能导致他们极早发病糖尿病的免疫异常。正如我们之前描述的另外两个患有PD-1缺陷的兄弟姐妹，他们都有多器官自身免疫，包括自身免疫性糖尿病和免疫细胞的广泛失调，我们期望在pd - l1缺陷的兄弟姐妹中发现严重的免疫系统失调。令我们惊讶的是，在整个研究过程中，他们的免疫系统在几乎所有方面看起来都很正常。因此，PD-L1在预防自身免疫性糖尿病中是必不可少的，但在人体免疫系统的许多其他方面也是必不可少的。我们认为PD-1的另一种配体PD-L2可能在PD-L1不可用时作为备用系统，尽管研究程度不如PD-L1。这一概念需要在人工阻断PD-L1作为癌症免疫治疗的背景下进一步研究。”

研究报告的合著者、来自伦敦国王学院的蒂莫西·特里教授说:“通过对这对兄弟姐妹的研究——据我们所知，这是世界上独一无二的——我们发现PD-L1基因对避免自身免疫性糖尿病至关重要，但对‘日常’免疫功能并不重要。”这就引出了一个大问题;“PD-L1在我们胰腺中的作用是什么?它对防止免疫细胞破坏我们的β细胞至关重要?”“我们知道在一定条件下β细胞表达PD-L1。然而，胰腺中某些类型的免疫细胞也表达PD-L1。我们现在需要弄清楚不同细胞类型之间的“沟通”，这对预防自身免疫性糖尿病至关重要。

“这一发现增加了我们对1型糖尿病等自身免疫性糖尿病如何发展的认识。它为未来预防糖尿病的治疗开辟了一个新的潜在目标。同时，它通过独特地提供完全禁用人体内PD-L1的结果，为癌症免疫治疗领域提供了新的知识，这是你在研究中永远无法操纵的。降低PD-L1对癌症治疗已经很有效了，现在正在研究提高它作为1型糖尿病的治疗方法——我们的发现将有助于加速寻找新的更好的药物。”

英国糖尿病协会研究交流负责人露西·钱伯斯博士说:“改变免疫系统行为以延缓其对胰腺攻击的开创性治疗方法已经在美国推进了1型糖尿病的治疗，目前正在等待英国的批准。”

“通过对1型糖尿病免疫攻击中一个重要角色的精确定位，这一令人兴奋的发现可能为1型糖尿病患者或有风险的人提供更有效、更有针对性和更具变革性的治疗铺平道路。”

赫尔姆斯利项目负责人本·威廉姆斯说:“新药开发常常失败，因为在动物模型上的科学发现不能转化为人类。因此，药物开发人员强烈倾向于追求人类基因证据支持药物目标的新药。这项研究提供了令人信服的证据，证明PD-L1是治疗T1D的高优先级靶点，应该以最终减轻这种难以控制的疾病的负担为目标进行研究。”