Nature Immunology：肝脏是癌症治疗的关键吗?

　　

肝脏炎症是身体其他部位癌症的常见副作用，长期以来一直与更糟糕的癌症预后有关，最近又与免疫治疗反应差有关。现在，由艾布拉姆森癌症中心和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个研究小组发现了其中的一个重要原因。

在他们今天发表在《自然免疫学》上的研究中，研究人员发现，癌症引起的肝脏炎症会导致肝细胞分泌一种叫做血清淀粉样蛋白A (SAA)的蛋白质，这种蛋白质在体内循环，阻碍T细胞(免疫系统的主要抗癌武器)渗透和攻击其他地方肿瘤的能力。

资深作者Gregory Beatty博士说：“我们想更好地了解是什么原因导致癌症对免疫疗法产生抵抗或反应，以帮助为患者设计更有效的策略，我们的研究结果表明，肝细胞释放SAA蛋白，有效地作为调节抗癌免疫的免疫检查点，使它们成为一个有希望的治疗靶点。”

该研究建立在该团队之前的研究基础上，包括共同主要作者Meredith Stone博士(研究助理)和Jesse Lee(研究生)对癌症肝脏炎症的研究:在2019年的一项研究中，他们展示了它如何促进胰腺肿瘤转移到该器官。2021年，Beatty实验室的研究人员观察到，系统性炎症涉及许多与肝转移有关的相同分子，与胰腺癌患者对免疫疗法的反应较差有关。这项最新的研究旨在更详细地调查肝脏炎症如何阻碍这些免疫增强疗法的效果。

首先，他们观察了胰腺癌的小鼠模型，测量了胰腺肿瘤中t细胞浸润的数量——这是抗肿瘤免疫活性的基本指标。他们发现，肿瘤中T细胞浸润较少的小鼠往往有更多的肝脏炎症。这些小鼠还显示出一种名为IL-6/JAK/STAT3途径的炎症信号通路的更强迹象，该研究小组在2019年的研究中发现了与肝转移有关的炎症信号通路。

研究人员接下来表明，肝细胞中STAT3的激活与树突状细胞免疫细胞的减少有关，树突状细胞对正常的T细胞反应至关重要。当科学家们从肝细胞中删除STAT3时，树突状细胞的产生和T细胞的活性增加了，以前只有低T细胞浸润的肿瘤变成了高T细胞浸润。

最终，研究小组发现肝细胞中的STAT3激活通过诱导SAA蛋白的产生来抑制树突状细胞和T细胞，SAA蛋白靶向免疫细胞上的受体。删除SAA蛋白与删除STAT3具有相同的免疫恢复效果，并且增加了手术切除胰腺肿瘤的小鼠的生存时间和治愈的可能性。

为了了解小鼠模型的发现是否适用于人类，研究人员测量了手术切除胰腺肿瘤患者组织样本中的SAA水平，发现手术中SAA水平较低的患者在手术后的生存时间明显更长。

Beatty说:“在人类患者身上的转化发现强调了我们在小鼠身上的发现可能的临床相关性。”“现在我们已经证明了肝脏炎症是如何阻碍免疫治疗的，我们的下一步是看看是否可以通过相同的途径来逆转已经发生肝转移的患者的炎症。”

研究小组目前正致力于建立进一步的临床前和最终的临床研究，将STAT3和/或saa抑制剂作为潜在的附加疗法，与免疫疗法联合使用，例如，在手术前，可以改善癌症患者的预后。