SAFB抑制L1嵌合转录本的染色质拓扑结构域的边界形成

　　

 

图 L1聚集Pol II生成L1融合转录本、形成TAD边界，进而影响基因表达；核基质蛋白SAFB主动结合L1转录本，阻碍Pol II聚集来抑制这一过程

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32350011、32270593、32070631、32300448）等资助下，清华大学生命科学学院刘念团队揭示了长散在元件-1（Long interspersed element-1，LINE-1 or L1）转座子的插入和转录能够形成染色质拓扑结构域边界，而核基质蛋白SAFB特异地抑制这一过程来维护基因组结构和基因表达。相关成果以“SAFB抑制L1嵌合转录本的染色质拓扑结构域的边界形成（SAFB restricts contact domain boundaries associated with L1 chimeric transcription）”为题，于2024年4月10日在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志发表，论文链接为https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.03.021。

　　转座子（transposon）是基因组中可以移动的DNA，存在于几乎所有生命体中，最早在植物中被发现，并获得了1983年的诺贝尔生理学奖。转座子曾被称为基因组中的‘暗物质’，转座子活性与发育和多种疾病密切相关，但其具体生物学功能仍不清晰。转座子在人基因组中约占50%，其中L1反转录转座子约占人基因组的17%，是目前人体内唯一活跃、并且能够自主转座的转座子。L1在基因表达调控、基因组变异、个体发育以及疾病发生过程中均发挥重要作用。但是，L1如何影响基因表达以及基因组高级结构至今仍未被完全理解。

　　人的DNA全长约2米，被精密折叠和压缩在只有微米级直径大小的细胞核中，形成了复杂的染色质三维结构。人基因组三维结构直接影响着基因的复制及转录等活性。染色质拓扑结构域（Topologically Associating Domain, TAD）是染色质高级结构或三维基因组中最基本的结构单元，代表内部间相互接触频率较高的DNA区域。TAD会影响增强子与启动子的相互作用，进而影响基因的表达。染色质拓扑结构域（TAD）的边界形成主要依赖于CTCF结合位点，然而人细胞中存在约20%不依赖于CTCF的TAD边界，可能与转录活性有关，但相关的分子机制尚不清楚。

　　该团队发现转录活跃的L1能够富集RNA聚合酶II（Pol II），表达L1嵌合转录本，并产生TAD边界。同时，核基质蛋白（Scaffold Attachment Factor B，SAFB）对L1这一功能具有抑制作用。SAFB通过识别L1 RNA转录本来结合转录活跃的L1 DNA，抑制Pol II在L1上的聚集，从而抑制了L1的表达和TAD边界的形成。SAFB的C端E/R-富集区域具有结合L1 RNA和形成相分离的功能，在抑制L1转录及其染色质结构方面发挥关键作用（图）。通过分析不同细胞中的染色质高级结构，研究发现L1上TAD边界的形成具有细胞特异性，与细胞中L1的转录活性密切相关，并且不同物种基因组中L1的插入数量和位点的差异也导致了相应位点TAD边界的物种特异性。

　　已有研究报道SAFB蛋白抑制基因转录的功能。刘念研究员团队发现，被SAFB抑制转录的L1反转录转座子通常位于染色质拓扑结构域边界，从而揭示了L1转录行为调控染色质高级结构的功能。综上，该工作揭示了L1在基因组进化和基因表达调控方面的重要作用，也为研究RNA及RNA结合蛋白在染色质高级结构中的作用提供新思路。