神经元自噬受阻的根源：线粒体崩溃了

　　

确定轴突线粒体损耗如何破坏自噬的关键途径。

东京城市大学的研究人员已经确定了蛋白质是如何在神经元中异常聚集的，这是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的一个特征。他们用果蝇来证明轴突线粒体的消耗可以直接导致蛋白质的积累。与此同时，一种名为eIF2β的蛋白质含量也很高。恢复正常水平导致蛋白质循环的恢复。这些发现为神经退行性疾病提供了新的治疗方法。

细胞工厂:蛋白质的生产和分解

我们身体里的每一个细胞都是一个忙碌的工厂，在那里蛋白质不断地被制造和分解。生产或回收阶段的任何变化或失误都可能导致严重的疾病。神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)，都伴随着神经元中蛋白质的异常积聚。然而，这种积累背后的触发因素仍然未知。

随着轴突线粒体的丢失，eIF2亚基的改变会阻碍翻译和自噬，并导致细胞内蛋白质的积累。资料来源:东京都大学

果蝇的研究

由东京都大学副教授Kanae Ando领导的一个研究小组一直试图通过研究果蝇来确定异常蛋白质积累的原因，果蝇是一种被广泛研究的模式生物，与人类生理学有许多关键的相似之处。

他们关注的是轴突中线粒体的存在，轴突是一种长长的卷须状附属物，从神经元中伸出来，形成必要的连接，使信号能够在我们的大脑中传递。众所周知，轴突中的线粒体水平会随着年龄的增长和神经退行性疾病的进展而下降。

线粒体耗竭和蛋白质积累的研究结果

现在，研究小组发现，轴突中线粒体的消耗与蛋白质的积累有直接关系。他们使用基因改造来抑制milton的产生，milton是沿轴突运输线粒体的关键蛋白质。

研究发现，这导致果蝇神经元中蛋白质水平的异常积累，这是自噬(细胞中蛋白质的再循环)破坏的结果。

通过蛋白质组学分析，他们能够鉴定出eIF2β的显著上调，eIF2β是eIF2蛋白复合物的一个关键亚基，负责蛋白质产生(或翻译)的起始。eIF2α亚基也被发现进行了化学修饰。这两个问题都阻碍了eIF2的健康作用。

神经退行性疾病治疗的意义

重要的是，通过人为抑制eIF2β的水平，研究小组发现他们可以恢复失去的自噬，并重新获得由于轴突线粒体丢失而受损的一些神经元功能。这不仅表明轴突线粒体的消耗可以导致异常的蛋白质积累，而且还通过上调eIF2β发生。

随着人口老龄化和神经退行性疾病的患病率不断增加，研究小组的发现为开发对抗这些严重疾病的疗法迈出了重要一步。

参考文献:“Axonal distribution of mitochondria maintains neuronal autophagy during aging via eIF2β” by Kanako Shinno, Yuri Miura, Koichi M. Iijima, Emiko Suzuki and Kanae Ando, 25 March 2024, eLife.