我国学者发现肿瘤免疫逃逸新机制并研发候选新药

　　

图 CD3L1及其抗体作用机制示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82030104）等资助下，复旦大学许杰研究员团队发现肿瘤免疫逃逸新机制并研发候选新药。研究成果以“ITPRIPL1结合CD3ε阻碍T细胞激活从而导致肿瘤免疫逃逸（ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion）”为题，于2024年4月12日在《细胞》（Cell）杂志上发表。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00310-6。

　　在恶性肿瘤治疗过程中，虽然以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫检查点抑制剂疗效突出，但响应率仍然较低，发现新的肿瘤免疫逃逸机制是本领域的关键科学问题。

　　该研究团队发现，缺乏PD-L1表达以及PD-1治疗无效的肿瘤显著高表达CD3L1（CD3 Ligand 1，即ITPRIPL1），而且该基因还在免疫豁免器官睾丸中高表达。阻断CD3L1的功能后，免疫细胞可有效杀伤肿瘤细胞，而敲除CD3L1的小鼠睾丸发生了显著的自身免疫反应。进一步机制研究表明，CD3L1是CD3ε的天然配体，可阻碍TCR/CD3复合物触发的T细胞初始激活（图）。利用抗体阻断CD3L1可显著促进T细胞对肿瘤的杀伤，从而在肿瘤模型和宠物天然肿瘤中产生显著的治疗作用。基于揭示的CD3L1免疫检查点，团队开发了以CD3L1为靶点的治疗性抗体，开展了药学与毒理等临床前研究，并获得新药临床研究许可，目前该药物正在开展I期临床研究，用于多种晚期实体瘤的治疗。该研究完成了从新机制、新靶点到候选新药的系统原创探索。

　　该研究揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，发现CD3L1是CD3ε的天然配体，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点，有望对多种免疫疗法产生重要影响。