Nature子刊：工程肽在癌症免疫治疗中显示出希望

在今天发表在《Nature Biomedical Engineering》上的一项新研究中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员设计了一种利用工程肽开发免疫治疗药物的新方法，以引发体内的自然免疫反应。

　　

在《Nature Biomedical Engineering》杂志上发表的一项新研究中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员设计了一种新的方法，利用工程肽开发免疫疗法药物，以激发体内自然免疫反应。

在局部晚期和转移性乳腺癌的临床前模型中，这种方法无论是作为单药治疗还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都改善了肿瘤控制并延长了生存期。

氨基酸是生命的基石，当几个氨基酸连接在一起时，就形成了肽。我们身体的所有生物学功能都是由蛋白质和肽完成的，因此我们的目标是找到一种方法重新设计这些小分子，使它们具有激活我们免疫系统的独特能力。

身体的免疫系统被构建为巡逻和识别受感染或病变的细胞以消除，但癌细胞经常利用免疫系统的弱点来避免被发现。免疫疗法的目标是增强身体自然识别和摧毁癌细胞的能力。当前的免疫检查点抑制剂是设计用来阻断特定免疫信号通路的抗体。

工程肽以一种独特的方式提高了免疫系统检测和摧毁癌细胞的能力。与使用外部化合物启动响应或收集和修改细胞以进行细胞疗法不同，肽充当信使，激活免疫细胞中的特定信号通路以增强它们的性能。

"这些发现为开发免疫疗法药物开辟了全新的途径。通过使用设计的多肽，我们可以强烈激活免疫信号通路以增强抗肿瘤反应。此外，由于这些是基于自然衍生的代理，我们预计其毒性特征将比合成化合物显著更好，"放射肿瘤学副教授、共同通讯作者Wen Jiang博士说。

细胞内DNA传感器调节先天免疫，并可以提供通往适应性免疫原性的桥梁。然而，自然激动剂（如双链DNA或环状核苷酸）激活抗原呈递细胞（APCs）中的传感器受到细胞内传递不良、血清稳定性差、酶降解和快速系统清除的阻碍。在这里，我们展示了通过优化疏水性、电荷和螺旋多肽的二级构象可以刺激APCs中的先天免疫途径，通过内质网应激。我们设计的三种多肽之一激活了两个主要的细胞内DNA感应途径（cGAS-STING（环状鸟苷酸单磷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激物）和Toll样受体9），通过促进线粒体DNA的释放，优先在APCs中激活，这导致了效应T细胞的有效启动。在同种异体小鼠模型中，局部晚期和转移性乳腺癌，多肽在静脉注射作为单药治疗或与免疫检查点抑制剂联合使用时，导致了强大的DNA-感应器介导的抗肿瘤反应。通过工程阳离子多肽激活多个先天免疫途径可能在产生抗肿瘤免疫反应中提供治疗优势。

这项研究的重要性在于它提供了一种新的策略来激活免疫系统，以更有效地对抗癌症。与传统的免疫疗法相比，工程肽的使用可能具有更低的毒性，这使得它们成为一种有前景的治疗选项，特别是对于那些对传统疗法没有反应或不能承受其副作用的患者。

研究团队通过精确设计多肽的结构，使其能够激活特定的免疫细胞信号通路，从而增强了免疫系统对肿瘤细胞的攻击。这种方法的创新之处在于它利用了身体自身的机制来增强对癌症的防御，而不是依赖外部的化合物或细胞疗法。

在临床前模型中，这些工程肽不仅作为单药治疗显示出了抗肿瘤效果，而且当与现有的免疫检查点抑制剂联合使用时，还能提高治疗效果。这一发现表明，通过组合疗法，我们可能能够为患者提供更有效的治疗方案，尤其是在治疗那些已经对标准疗法产生抵抗的癌症时。

此外，这项研究还提供了对免疫系统如何识别和响应肿瘤细胞的新见解。通过了解这些机制，研究人员可以开发出更精确的免疫疗法，这些疗法能够针对肿瘤细胞而不损害正常细胞，从而减少了治疗的副作用。

尽管这些发现在临床前模型中显示出了希望，但它们仍需要在临床试验中进行验证。研究人员计划进一步研究这些工程肽的安全性和有效性，并探索它们与其他免疫疗法联合使用的潜力。

这项研究为癌症免疫疗法的发展提供了新的视角，并为开发更有效、更安全的治疗方案提供了坚实的基础。随着对免疫信号通路和多肽设计的深入研究，我们有理由期待未来将有更多的突破，为癌症患者带来新的希望。

这项研究得到了国家癌症研究所（CA241070）和美国国防部的支持。