Science子刊：发现丰坦相关肝病背后的潜在生物学

随着先天性心脏病患者寿命的延长，研究人员正试图了解他们随着年龄增长可能面临的其他一些并发症。在一项新的研究中，费城儿童医院(CHOP)的一个团队使用最先进的技术来了解丰坦相关肝病(FALD)的潜在生物学。这些发现揭示了对疾病如何发展和未来治疗选择的潜在治疗靶点的前所未有的见解。

　　

随着先天性心脏病患者寿命的延长，研究人员正试图了解他们随着年龄增长可能面临的其他一些并发症。在一项新的研究中，费城儿童医院(CHOP)的一个团队使用最先进的技术来了解丰坦相关肝病(FALD)的潜在生物学。

今天发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的研究结果，揭示了对这种疾病如何发展和未来治疗选择的潜在治疗靶点的前所未有的见解。

Fontan手术是目前治疗单心室先天性心脏病的标准手术。在这种手术中，血液由下腔静脉(一种将缺氧血液从下体输送到心脏的静脉)直接输送到肺动脉。手术后，全身缺氧的血液被输送到肺部，但没有泵的作用，导致静脉充血的可能性。全世界大约有8万人做过丰坦手术。

Fontan循环(FC)——当心脏接收来自肺部的含氧血液并将其泵入身体——对于患有单心室型先天性心脏病的个体来说是维持生命的，但也有许多潜在的挑战。FC患者可能面临早发性肝纤维化(现在称为FALD)可能危及生命的并发症。随着越来越多的患者接受Fontan手术治疗单心室先天性心脏病，FALD已成为一个更加公认的问题。关于FALD的信息很少，但它与其他形式的肝脏疾病不同，这就是为什么CHOP的研究人员想要了解基本生物学，从而获得更好的治疗选择并改善这些患者的生活质量。

“随着我们在Fontan手术方面的专业知识的提高和幸存者数量的增加，我们希望能够为这些患者提供更好的生活质量和持续时间，”研究的共同作者Jack Rychik医学博士说，他是CHOP的Fontan康复，健康，活动和弹性发展(FORWARD)计划的主任，CHOP是世界上第一个多学科诊所之一，专注于Fontan循环特定护理。“这项研究让我们对丰坦相关的肝脏疾病有了更深入的了解，我们希望这项转化研究能引导我们进行研究，治愈和改善出生时只有半个心脏的患者的预后。”

在这项研究中，研究人员通过研究早期疾病患者的组织样本，在单细胞水平上生成了第一个完整的人类FALD RNA和表观遗传状态图谱。图谱揭示了丰坦循环的肝脏中深刻的细胞类型特异性变化。在中央肝细胞中观察到最显著的变化，这些细胞在正常的肝功能中起关键作用。研究人员发现，这些肝细胞具有显著的代谢重编程，其先于与FALD密切相关的其他细胞的激活，这表明中枢肝细胞是了解该疾病起源的关键部分。

研究人员还确定了激活素A和B，参与几个关键发育过程的信号分子，如何在纤维化的发展中发挥作用，或者在这种情况下可能导致FALD的组织增厚或瘢痕形成，这表明它们可能作为潜在的治疗靶点。

“我们的研究结果表明，我们可能有一些方法可以在细胞水平上削弱导致疤痕的过程，”资深研究作者、CHOP病理学和实验室医学副教授、CHOP心血管研究所成员裴黎明博士说。“我们发现的途径值得在其他模型中进行研究，并确认这些信息是否可以导致发现新的治疗方案。”

本研究由卫生事务助理国防部长办公室通过同行评议医学研究计划支持，该计划授予W81XWH20-1-0042, W81XWH20-1-0089, W81XWH22-1-0058和W81XWH22-1-0561, NIH R01DK111495, U54HL165442, U01HL166058, P30DK019525，美国心脏协会建立的研究者奖227477,CHOP Foerderer奖，来自额外投资的SVRF资助。费城儿童医院的罗伯特和多洛雷斯·哈林顿心脏病学教授。