Cell：利用CRISPR筛选发现了经典信号通路的新机制

　　

阳性选择CRISPR筛选揭示了NF-κB炎症信号传递所需的低聚糖转移酶的可药物口袋

Dana-Farber癌症研究所的作者包括:William Kaelin, Jr，医学博士，资深作者;本杰明·兰普森，医学博士，第一作者;何丽霞博士;杰米·普法夫，医学博士;Nitin Shirole博士;何延峰博士

摘要:

丹娜-法伯癌症研究所科学家的一篇新论文为靶向治疗抑制核因子κB (NF-κB)的激活奠定了基础，核因子κB是一种转录因子，在各种自身免疫性和炎症性疾病和癌症中发挥作用。

本研究通过对NF-κB活化机制的追踪，发现一个关键的易损点。NF-κB被结合细胞表面受体TLR4的循环脂多糖(LPS)激活。利用CRISPR/Cas9，研究人员发现这种LPS受体TLR4依赖于OST-A(一种低聚糖转移酶复合物)来正常工作。一种名为NGI-1的化合物可以抑制OST复合物，但其作用的分子机制尚不清楚。

通过CRISPR筛选和低温电子显微镜研究，研究人员发现NGI-1在OST-A复合物的催化亚基STT3A上与OST-A结合。在那里，NGI-1使复合体处于非活性状态，阻止TLR4到达细胞表面。这反过来又阻止NF-κB的活化。

影响:能够抑制STT3A的药物的开发代表了阻断NF-κB响应LPS激活的有希望的策略。NF-κB在一系列自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症中的参与表明，这种方法可能具有广泛的实用性。

 资助:霍华德休斯医学研究所、美国国立卫生研究院、瑞士国家科学基金会、Sarnoff心血管研究基金会、癌症研究希望基金、William先生和Mary Jane Rao夫人、Steven和Barbara Cohen夫妇。