生酮饮食能改变前列腺癌的表观遗传和免疫景观

　　

圣母大学的研究人员发现，在实验室环境下，在一种癌症治疗中加入预酮补充剂——高脂肪、低碳水化合物生酮饮食的组成部分——对治疗前列腺癌非常有效。

最近发表在《癌症研究》(Cancer Research)杂志网络版上的这项研究是由生物科学系John M. and Mary Jo Boler大学副教授Xin Lu及其合作者解决了肿瘤学家一直在努力解决的一个问题:前列腺癌对一种称为免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)疗法的免疫疗法具有耐药性。ICB疗法阻止某些蛋白质与其他蛋白质结合，为我们身体的战斗细胞T细胞杀死癌症铺平了道路。

“前列腺癌是美国男性最常见的癌症，免疫疗法对其他一些癌症，如黑色素瘤或肺癌，确实有很大的影响，但对前列腺癌几乎没有效果，”Lu说，他是波尔-帕西吉安罕见和被忽视疾病中心的一名附属人员。该研究的主要作者Sean Murphy表示，添加膳食补充剂可能会克服这种抵抗力。

Murphy是Lu的24届校友，也是Lu实验室的博士生，他自己一直在遵循酮饮食。知道癌细胞以糖为食，他决定剥夺小鼠模型的碳水化合物——酮饮食的关键组成部分——可能会阻止癌症的生长。

他将模型分为不同的组:单独免疫治疗组、单独生酮饮食组、单独酮前补充组、生酮饮食组和免疫治疗组、补充免疫治疗组和对照组。虽然单独的免疫疗法对肿瘤几乎没有影响(就像大多数前列腺癌患者一样)，但免疫疗法的生酮饮食和免疫疗法的前酮补充都减少了癌症，延长了小鼠模型的寿命。

免疫疗法的补充效果最好。

“事实证明，这种组合非常有效，”Xin Lu说。“它使肿瘤对免疫疗法变得非常敏感，23%的小鼠治愈了——它们没有肿瘤;在其余的病例中，肿瘤确实在急剧缩小。”

有证据表明，一种提供酮类的补充剂可能会阻止前列腺癌细胞对免疫疗法产生抗药性。酮类是人们吃酮类饮食时体内产生的物质。这可能会导致未来的临床研究，研究生酮饮食或生酮补充剂如何增强癌症治疗。

研究人员强调，虽然生酮饮食允许最低限度的碳水化合物，但这项研究的成功并不在于缺乏碳水化合物。它与酮体的存在有关，酮体是一种由肝脏产生的物质，在没有葡萄糖时用作能量来源。酮类破坏癌细胞的循环，让T细胞完成消灭癌细胞的任务。

Xin Lu说，这一发现在分子水平上也令人兴奋。任何类型的饮食研究都可能受到潜在的因果关系问题的困扰:结果是来自饮食还是由于饮食而产生的其他变化?但是Lu和他的合作者用单细胞RNA测序证实了他们的结果，单细胞RNA测序检测肿瘤内单细胞的基因表达。

Xin Lu教授说:“我们发现，这种补充剂和免疫疗法的结合重新编程了肿瘤的整个免疫谱，并将许多T细胞招募到肿瘤中来杀死前列腺癌细胞。”

这种成功的疗法还减少了一种叫做中性粒细胞的免疫细胞的数量。一旦进入肿瘤微环境，中性粒细胞的自然特性就会被极大地扭曲，它们在很大程度上负责抑制T细胞的活性，并允许更多的肿瘤进展。中性粒细胞失调也与许多其他疾病有关。

“随着主要的酮体消耗中性粒细胞，这为研究酮饮食和酮补充剂对炎症性肠病和关节炎等疾病的影响打开了大门。”

Xin Lu也表示同意。

他说:“令人兴奋的是，在遗传模型和我们在肿瘤本身所看到的情况的支持下，我们正在接近这种机制，了解为什么它起作用。”