氧增强机体抗病毒天然免疫应答的分子机制

　　

氧作为电子传递链中的最终电子受体，是地球上绝大多数生物能量产生不可或缺的关键因子。抗病毒天然免疫应答是机体抵抗病毒感染的第一道防线。尽管人们早已意识到：氧对于机体抗病毒作用可能至关重要，但对于其中的内在机制还知之甚少。

中国科学院水生生物研究所肖武汉研究团队在前期研究中发现：随着水体溶氧量的下降，鱼体抗病毒基因的表达水平随之降低，而病毒的扩增却上升，鱼体抗病毒感染的能力显著减弱。反之亦然。这可能表明水体溶氧的增加可以增强鱼体抗病毒感染的能力（Wang et al.,Water Biology and Security,2023）。

他们围绕这一现象，对其中的机制进行了深入的探究。他们发现：机体氧（O₂）感受器——脯氨酸羟基化酶EGLN1能够利用O₂，对抗病毒天然免疫信号通路中的关键转录因子IRF3的第10位脯氨酸进行羟基化修饰，增强IRF3的磷酸化和二聚化，促进IRF3入核，并发挥其转录因子的功能，从而增强干扰素等抗病毒基因的表达。然而，在低氧条件下，由于O₂的缺乏，EGLN1的羟基化酶活性被抑制，IRF3的脯氨酸羟基化修饰被阻断，这导致IRF3的磷酸化和二聚化受到抑制，从而使抗病毒基因的表达下调，机体抗病毒感染的能力随之减弱。egln1a/egln1b双敲除的斑马鱼，抵抗草鱼呼肠孤病毒（GCRV II）和鲤春病毒血症病毒（SVCV）感染的能力显著下降。当利用抑制剂特异性地阻断脯氨酸羟基化酶的活性后，鱼的抗病毒能力也显著降低。他们更进一步利用条件性敲除小鼠模型和IRF3羟基化修饰位点突变小鼠模型，证实了EGLN1介导的IRF3第10位脯氨酸羟基化修饰，在调控抗病毒天然免疫应答中的重要性与功能保守性。

该研究不仅对理解O₂这一非生物因素如何影响机体的抗病毒能力提供了新的见解，而且还为培育既耐低氧又抗病的养殖鱼类新品种提供了重要线索。

4月26日，肖武汉团队在Nature Communications上，在线发表了题为“Oxygen enhances antiviral innate immunity through maintenance of EGLN1-catalyzed proline hydroxylation of IRF3”的研究论文，刘兴副研究员、唐金花博士、王子旋博士生为论文的共同第一作者，肖武汉研究员为通讯作者，桂建芳研究员对该项研究工作的开展提供了指导。该研究得到了中国科学院战略性先导专项B和专项A、国家重点研发计划、国家自然科学基金、农业生物育种2030、湖北省自然科学基金杰出青年基金等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47814-3

“鲤鱼跃龙门”的典故形象阐释O₂增强机体抗病毒能力的作用机制

鲤鱼（转录因子IRF3）跃出水面，呼吸更多新鲜的O₂从而发生变化（被EGLN1羟基化修饰），幻化为龙（羟基化的IRF3），从而发挥其巨大的抗病毒力量来消灭病毒。

氧气感受器——EGLN1利用O₂羟基化修饰IRF3增强抗病毒天然免疫应答的作用机制

egln1a/egln1b双敲除或抑制EGLN的酶活显著降低斑马鱼的抗病毒能力