早期阿尔兹海默是怎么形成的？

一项新的研究表明，在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白前体蛋白(APP-CTF)的一个片段破坏了关键的细胞过程，可能导致早期神经元死亡。这一发现提示AD的治疗应侧重于防止APP-CTF的积累。

　　

APP-CTFs干扰细胞器之间的通信，破坏细胞平衡。

阿尔茨海默病(AD)仍然是一种重要而广泛的神经退行性疾病，影响着全球数百万人。在最近发表在《Developmental Cell》上的一项研究中，来自Wim Annaert (VIB-KU Leuven)实验室的研究人员发现了一种可能与阿尔茨海默病早期阶段有关的新机制。

他们证明，淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的一个片段，称为APP-CTF，会破坏细胞间对钙储存和废物处理至关重要的通信，这可能是神经元细胞死亡之前的早期事件。这些发现对开发新的AD治疗方法具有潜在意义，表明需要考虑防止APP-CTF积累以开发更有效的治疗方法。

阿尔茨海默病的特点是认知功能的逐渐丧失、记忆障碍和行为改变。阿尔茨海默病患者大脑的一个明显特征是淀粉样斑块的形成——β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的团块，它是淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的降解产物。这些A β片段在疾病早期积聚在神经元中，甚至在观察到认知能力下降之前。

然而，新的研究表明，在斑块形成之前，AD患者的大脑中甚至可能发生了更早的事件，APP蛋白在这些早期阶段发挥了作用。直到现在，这背后的机制仍然是个谜。

在他们最新的研究中，VIB-KU Leuven脑与疾病研究中心的Wim Annaert实验室发现了一种机制，可以解释APP如何导致这些早期阶段的AD。这一发现可能为阿尔茨海默病的研究和治疗方法开辟新的方向。

破坏细胞通信

APP存在于脑细胞的细胞膜中。大脑不断产生新的APP分子，同时分解和清除旧的APP分子。这个过程涉及到酶剪刀，分泌酶是最后一个在AD中产生众所周知且被充分研究的Aβ肽的酶。

长期以来，人们认为阻断γ分泌酶是防止产生有毒A β片段的合乎逻辑的步骤。然而，这会导致它们的前体APP-C-末端片段或APP-CTFs的积累。现在，研究人员发现这些碎片对神经元也是有毒的。它们似乎积聚在内质网(ER)和溶酶体之间，内质网对脂质合成和钙储存至关重要，溶酶体是神经元的“废物箱”，对降解细胞的废物至关重要。

“通过这样做，APP-CTFs破坏了溶酶体内钙的微妙平衡，”该研究的第一作者Marine Bretou博士解释说。“这种中断引发了一系列事件。内质网不能再有效地为溶酶体补充钙，导致胆固醇的积累和它们分解细胞废物的能力下降。这导致整个内溶酶体系统的崩溃，这是维持健康神经元的关键途径。”

这项新研究进一步支持了由抑制γ分泌酶产生的APP-CTFs实际上可能是内溶酶体功能障碍背后的罪魁祸首，正如在AD的早期阶段观察到的那样。

在了解阿尔茨海默病发病机制的早期阶段的范式转变

这项研究极大地促进了我们对阿尔茨海默病早期疾病的潜在原因的理解。这项研究的一个显著结果是，这些早期阶段可能是由同一APP分子的另一个片段而不是Aβ引起的。这对目前旨在清除AD大脑淀粉样斑块的治疗方法具有重要意义，因为它们往往忽略了其他片段的毒性作用。其他的尝试集中在tau蛋白或神经炎症上，这是阿尔茨海默病进展的另一个标志，针对的是后来的事件。然而，早期干预可能是停止甚至预防AD的关键。

该研究的主要作者Wim Annaert教授解释说:“使用γ -分泌酶抑制剂的临床试验失败可能是因为我们只关注了一个罪魁祸首，而且在疾病的晚期阶段。我们的研究结果表明，γ分泌酶调节剂可以帮助促进有毒APP-CTFs的清除，而不会完全阻断酶，可能是早期干预AD的更相关的靶标。关键可能是在APP-CTF清除和斑块预防之间找到适当的平衡。”

展望未来，科学家们正与同事们共同努力，在这些新见解的基础上开发这些调节剂，并将继续探索阿尔茨海默病早期阶段的细胞稳态。

参考文献:“Accumulation of APP C-terminal fragments causes endolysosomal dysfunction through the dysregulation of late endosome to lysosome-ER contact sites” by Marine Bretou, Ragna Sannerud, Abril Escamilla-Ayala, Tom Leroy, Céline Vrancx, Zoë P. Van Acker, Anika Perdok, Wendy Vermeire, Inge Vorsters, Sophie Van Keymolen, Michelle Maxson, Benjamin Pavie, Keimpe Wierda, Eeva-Liisa Eskelinen and Wim Annaert, 15 April 2024, Developmental Cell.