李福明课题组揭示靶向BET蛋白诱导GDH1依赖性谷氨酰胺代谢重塑和肝癌的脆弱性

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一^[1-3]，终末期肝癌患者由于缺乏可成药靶点，其治疗结果通常因肿瘤微环境异质性而复杂化^[4]。代谢失调是癌症的一个显著标志，它通过癌细胞内在的代谢重塑和肿瘤微环境中的代谢互作促进肿瘤进展、转移和复发^[5-8]。虽然前期研究鉴定出调节HCC发生和进展的关键代谢酶和通路，但肝癌细胞如何响应特定药物治疗进行代谢适应尚未得到充分探索。

溴结构域和末端外结构域（BET）家族蛋白是一类表观遗传调节蛋白，能够识别并结合乙酰化组蛋白进而调节MYC等癌基因的表达和促肿瘤发生。泛BET抑制剂（BETi）JQ-1可减少非酒精性脂肪性肝炎驱动的小鼠肝纤维化和肝癌进展^[9,10]；临床试验证实了多种BET抑制剂具有抗肿瘤潜力^[11,12]，但目前单一治疗的效果甚微，因此迫切需要探索基于BETi的联合用药策略。由于癌细胞在药物治疗过程中经历动态的代谢重塑，靶向BET如何诱导肿瘤发生代谢重编程尚不明确。

2014年4月27日，复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明课题组在Life Metabolism上发表了题为BET inhibition induces GDH1-dependent glutamine metabolic remodeling and vulnerability in liver cancer的论文。该研究发现抑制BET蛋白通过独立于MYC蛋白的miR-30a-GDH1（谷氨酸脱氢酶1）信号轴增强谷氨酰胺氧化代谢进而回补三羧酸循环；针对BET蛋白和线粒体氧化磷酸化进行联合抑制以“协同致死”的方式有效地阻止肝癌进展（图1）。

图1 左：抑制BET蛋白触发GDH1依赖的谷氨酰胺代谢重塑模式图。

右：BET蛋白抑制剂ABBV075和OXPHOS抑制剂IACS 联合用药处理后小鼠的生存期明显延长。

研究人员结合转录组学、代谢组学和同位素示踪实验，发现抑制BET蛋白一方面降低肝癌细胞的糖酵解，另一方面增强线粒体中葡萄糖和谷氨酰胺的氧化代谢。进一步研究发现，抑制BET蛋白以 MYC非依赖方式下调miR-30a，上调谷氨酸脱氢酶1（GDH1），从而产生α-酮戊二酸回补线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。最后，研究者采用新型BETi ABBV075和OXPHOS抑制剂IACS (ABBV/IACS)进行联合用药处理，发现只有对BETi有响应的肝癌细胞对于联合治疗更加敏感。为了验证ABBV/IACS联合用药的体内效果，研究者分别对异种移植瘤和（MYCOE；Trp53KO）基因工程小鼠模型进行用药处理，结果发现，联合用药组肿瘤细胞调亡增加，小鼠生存期明显延长（图1）。

上述研究结果综合揭示了靶向BET蛋白诱导MYC非依赖性和GDH1介导的谷氨酰胺代谢重塑机制，建立了联合BET抑制剂和氧化磷酸化抑制剂以“协同致死”的方式促肿瘤细胞凋亡的策略，也为肝癌的创新联合治疗提供了新的思路。

复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明青年研究员为本文通讯作者，博士生米雯为第一作者。该研究受国家自然科学基金委面上项目支持，同时得到了复旦大学代谢与整合生物学研究院陈立课题组、许毅课题组、毕俊峰课题组，复旦大学人类表型组研究院刘苹羽课题组和复旦大学基础医学院李飞课题组的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae016

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