Nature子刊新技术改进了基于T细胞的实体瘤免疫疗法

　　

斯克里普斯研究中心的科学家们通过去除实体肿瘤(如黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌)周围的糖包层，改进了现有的免疫疗法，从而使T细胞能够更有效地杀死肿瘤细胞。他们在2024年5月1日的《自然生物医学工程》杂志上报告说，这种调整使T细胞更接近它们的目标，从而大大提高了T细胞对小鼠模型中肿瘤细胞的杀伤能力。

与血液肿瘤相比，实体肿瘤对治疗有抵抗力，因为它们在自身周围建立了一个物理堡垒，阻止免疫细胞进入和攻击。这个堡垒的一部分是由糖分子层组成的，最外层是一种叫做唾液酸的物质。为了消除这种唾液酸屏障，研究小组将唾液酸酶融合到称为双特异性t细胞接合物(BiTE)分子的癌症治疗剂上。这些分子通常通过激活患者自身的T细胞来对抗癌症。

“实体肿瘤在自身周围形成一个免疫抑制的微环境，”资深作者、斯克里普斯研究所分子医学系教授吴鹏博士说。“免疫细胞必须进入这个覆盖着唾液酸分子的固体团块，唾液酸分子可以物理地阻止T细胞的渗透。我们的想法是将唾液酸酶引入T细胞接合器，从肿瘤肿块的外部切断唾液酸，这样T细胞就有更好的机会进入。”

BiTE分子有两个结合位点——一个与肿瘤细胞表面称为抗原的分子结合，另一个与t细胞受体复合物结合。几种BiTE疗法已经获得了fda的批准，但它们都是针对血癌的(比如针对b细胞白血病的blinatumomab)。然而，针对实体瘤(占肿瘤的90%)的临床试验取得了有限的成功。

“所有被批准的t细胞接合分子药物都是针对血液肿瘤的，因为所有针对实体肿瘤的BiTE临床试验都相当不令人满意，”第一作者卓扬博士说，他最近在Wu和已故的Richard Lerner医学博士的指导下完成了他在Scripps研究所的博士学位，“我们真的希望我们在这里提出的策略可能有潜力在t细胞接合治疗实体肿瘤方面取得突破。”

研究人员测试了唾液酸酶与几种不同的BiTE分子的融合，这些分子针对不同类型的癌症，包括与乳腺癌、b细胞癌和前列腺癌相关的抗原。在所有情况下，在实验室培养皿中(体外)，添加唾液酸酶来制造这些“融合分子”提高了t细胞的杀伤能力。在与罗格斯大学的合作下，该研究使用荧光显微镜显示，这些融合分子导致T细胞和肿瘤细胞之间更大的接触面积(或“免疫突触”)，从而更好地杀死肿瘤。

接下来，研究人员在小鼠身上测试了融合分子治疗实体肿瘤的功效。他们发现，与使用常规BiTE分子治疗的小鼠相比，使用融合分子治疗的小鼠肿瘤生长延迟，肿瘤变小，并且更有可能存活。在其中一个癌症模型中，用融合分子治疗完全根除了五分之二的小鼠的肿瘤。

研究人员还观察到肿瘤周围的微环境发生了改变，他们认为这是改善治疗效果的原因。Wu说:“在融合分子的存在下，我们有更好的T细胞和自然杀伤细胞的浸润，这是杀死肿瘤的好细胞，免疫抑制细胞的积累也更少。”“所以基本上，融合分子可以将免疫抑制的肿瘤微环境转化为免疫允许的肿瘤微环境。”

虽然研究小组假设添加唾液酸酶可以改善t细胞的结合，但他们对添加唾液酸酶的效果感到惊讶。杨说:“通过简单地切断肿瘤细胞表面过度表达的一个糖，我们可以得到巨大的增强。”“肿瘤细胞表面有很多糖，我们只是去除了第一层糖，所以我们没有预料到会看到如此显著的效果。”

最终，研究人员希望他们的技术能够帮助治疗人类癌症患者，但首先他们需要对分子进行改造，使其更适合人类。他们还希望能激励更多的癌症研究人员在设计治疗方法时考虑糖。

“肿瘤细胞有独特的糖模式，但人们很少考虑到这一点，”吴说。“我们希望将来越来越多的人在设计治疗策略时能考虑到糖。”

“通过将唾液酸酶与双特异性t细胞接合物融合，实现肿瘤细胞的靶向去盐化和细胞溶解”的研究作者除了Wu和Yang之外，还包括Yingqin Hou, Geramie Grande, Chao Wang, Yujie Shi, Jaroslav Zak, Yue Wan, Ke Qin, John R. Teijaro和Scripps Research的已故Richard a . Lerner;以及罗格斯大学新泽西医学院的Jong Hyun Cho和Dongfang Liu。

这项工作得到了美国国立卫生研究院和癌症研究所/欧文顿博士后奖学金的支持。