泛癌症分析揭示了一类新的有前途的CAR-T细胞免疫治疗靶点

St. Jude发现了156个嵌合抗原受体(CAR) t细胞免疫疗法的潜在靶点。探索这一发现对改善癌症治疗的承诺。

　　

靶向抗癌治疗只影响癌细胞而不影响健康细胞是具有挑战性的。对于嵌合抗原受体(CAR) t细胞免疫疗法，患者自身的免疫细胞被重新设计以攻击癌细胞，许多实体癌和脑癌缺乏有效的靶点。圣犹达儿童研究医院的科学家们通过综合分析和体内实验验证，确定了156个潜在靶点。研究结果发表在今天的《自然通讯》杂志上。 

“我们发现了癌症免疫治疗的靶点，这有望在未来转化为治疗方法，”St. Jude骨髓移植和细胞治疗部门主席Stephen Gottschalk医学博士说。“我们已经为该领域提供了大量潜在目标，并至少验证了其中一个，COL11A1。” 

虽然COL11A1是研究人员在小鼠模型中验证的156个靶点之一，但其他靶点在抗纤维连接蛋白CAR - T细胞等细胞系中表现出了希望。大多数目标尚未经过测试，但可供其他研究人员公开研究。 

“除了验证选定的目标外，我们还为社区建立了一个数据资源，最终的名单可以在一个门户网站上找到。其他人可以评估证据并追求这些目标中的任何一个。” 圣犹达计算生物系的共同通讯作者Jinghui Zhang博士说。

这个名为SCE-Miner的门户网站可以在St. Jude Cloud平台上免费使用。外部研究人员可以访问数据并使用内部分析工具来推动他们自己的研究。 

Gottschalk说:“我们的门户网站使用户能够探索这些目标和底层数据。”“其他科学家可能会说，‘这个靶点存在于特定的儿科癌症亚型中吗?’他们可以在云端访问这些信息，并进行自己的分析。” 

寻找CAR - t细胞的靶标 

研究人员通过综合分析被称为外显子的基因子部分，发现了COL11A1和其他靶标。当基因转录成RNA时，只保留外显子区域形成成熟产物，作为蛋白质翻译的模板。研究人员观察了1532个儿童肿瘤样本和7460个正常组织样本的全转录组测序数据，发现哪些外显子在癌细胞中比正常细胞具有更高的选择性或独特的表达。这种癌症特异性外显子可能会被CAR - T细胞靶向，而不会对健康细胞造成伤害。最终的靶点列表还包括在之前的分析中确定的几个靶点，这些靶点正在临床研究中，这增加了对该小组分析方法的信心。 

与之前的CAR目标搜索相比，圣裘德的方法在几个方面有所不同。样本量要大得多，而且该研究涉及所有主要的癌症类型。因此，候选人池扩大了。为了确保将所有相关的候选物纳入CAR - T靶标，研究人员将重点放在了存在于膜内的蛋白质上，这是一种传统的方法，而那些位于膜顶部的细胞外基质上的蛋白质则是不寻常的。 

Gottschalk说:“通常情况下，寻找新的CAR靶点的研究小组只关注膜相关蛋白。”“但我们的目标之一告诉我们，我们需要扩大我们的标准，包括细胞外基质的蛋白质。大多数这些蛋白质并没有固定在细胞上，但事实证明它们粘在细胞表面。当CAR来的时候，它仍然可以识别这种蛋白质并杀死癌细胞。” 

研究人员还发现，其中一些基因内部有不同的外显子表达，从而产生了一种称为同种异构体的蛋白质的不同版本。把基因想象成一部电影;同模剪辑就像导演的剪辑，在保持与原作的主要相似之处的同时，剪辑、扩展或插入不同的场景。癌细胞倾向于外显子的选择性剪接，从而产生同种异构体，圣犹达的分析以一种在早期筛选中很难检测到的方式检测到。 

“我们使用了比之前的方法更直接和可靠的分析，我们可以看到一个基因内的一个子集或全部外显子在癌症细胞和正常细胞之间是有区别的，这使我们能够在同型体和基因水平上评估癌症特异性。”