下一代细胞因子药物最新成果

　　

近日，上海交通大学药学院路慧丽团队和上海市胸科医院姜龙医生团队在Cell Reports Medicine期刊上发表了题为“Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity”的研究成果。

据悉，2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，这是美国FDA时隔32年后批准的又一款应用于肿瘤免疫治疗的细胞因子药物，也是历史上的第三款。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于“cytokine sink”效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决“cytokine sink”效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。

抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。然而，研究发现，仅仅进行抗体的融合并不能消除 “cytokine sink”效应，只有不足0.1%的免疫细胞因子能够靶向到肿瘤部位，此类分子仍然面临剂量限制性毒副作用的挑战。

PD-1/PD-L1抗体与IL-15联用能够获得更好的抗肿瘤作用，进展最快的临床研究已处于III期（NCT05096663）。团队前期报道了IL-15活性未掩蔽的免疫细胞因子LH01（Mol Ther. 2023 Jan 4;31(1):66-77.），安全性和有效性均优于PD-L1抗体与IL-15的联用，但高剂量下仍体现剂量相关毒性。为克服该问题，该团队首先尝试利用IL-15Rα-sushi domain与PD-L1抗体所形成的空间位阻实现了对IL-15活性的掩蔽，设计了减活分子LH03，发现其安全性大幅提高，但抗肿瘤作用同时减弱，说明细胞因子减活策略很难在抗肿瘤药效和安全性之间取得平衡。

 LH05设计思路图

该团队进一步在LH03结构的基础上，将肿瘤组织特异性酶的底物连接子引入到anti-PD-L1与IL-15/IL-15Rα-sushi domain之间，构建了anti-PD-L1/IL-15免疫细胞因子前药LH05。在多个耐药及难治性小鼠肿瘤模型上，LH05的安全性和抗肿瘤作用均优于LH01及PD-L1抗体和IL-15联用策略。LH05还能与其他疗法联用以协同增效，例如通过增强CD8+ T细胞的效应功能从而增强溶瘤病毒的抗肿瘤活性，或与PD-1抗体联用抑制黑色素瘤的肺转移等。

Anti-PD-L1/IL-15前药具有治疗冷肿瘤的潜力

团队还进行了非灵长类动物预实验，结果显示LH05的设计显著降低了“cytokine sink”效应的影响，在食蟹猴体内表现出较好的安全性，其半衰期达到了单克隆抗体的水平。此外，LH05在人血浆中也具有良好的稳定性，能够选择性地被在人肿瘤组织裂解而非癌旁组织。这些数据表明其具有巨大的临床开发潜力。本研究首次实现了无需引入额外掩蔽基团的IL-15掩蔽技术，LH05是国际上首个报道的肿瘤微环境响应型IL-15免疫细胞因子，为解决临床现有的免疫治疗耐药提供了新的思路，为细胞因子类药物研发开辟了新的领域。

此外，该团队也聚焦其他细胞因子药物开发、造血干细胞移植机制研究和CAR-T细胞开发，结合细胞因子开发联用、因子跨细胞膜表达增强等技术路径，通过上海交通大学强大的体内外技术平台体系和跨学科研究团队，更高效率更低成本地完成细胞因子和免疫细胞相关产品的管线推进，进而造福更多的肿瘤患者。

FreeKine前药技术平台

上海交通大学药学院博士后史文强和上海药物研究所博士后刘楠为本论文共同第一作者，上海交通大学药学院路慧丽副研究员和上海市胸科医院姜龙医生为本论文通讯作者。本工作受到中央高校基本科研业务费专项资金、上海市科委、上海市卫健委、重庆市自然科学基金委员会、上海交通大学“交大之星”计划等支持，并得到苏州禾开生物科技有限公司在灵长类动物实验方面的大力协助。

上海交通大学路慧丽团队长期致力于下一代细胞因子药物的研发，该团队建立的FreeKine细胞因子前药技术平台旨在通过工程化的手段解决细胞因子的成药性问题。目前，该团队针对IL-15这一细胞因子构建了靶向不同抗原的免疫细胞因子前药，并进行了充分的药理学评价，相关专利已获授权。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101531

作者：

路慧丽团队

供稿单位：

药学院