科学家们创造了CRISPR编辑鼠来研究神经疾病的生物学机制

　　

罗格斯大学新不伦瑞克分校的科学家们培育了一些小鼠，这些小鼠表现出与患有这种疾病的人类相同的行为和大脑异常，这可能是朝着寻找个性化治疗图雷特氏症迈出的一步。

据《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)报道，研究人员使用一种被称为CRISPR/Cas9 DNA编辑的技术，选择性地修改生物体的DNA，将在患有图雷特氏症的人类中发现的相同基因突变插入小鼠胚胎的相应基因中。在小鼠出生后，科学家们观察了它们与没有插入基因突变的同伴的行为。插入的突变是由同一个研究小组的一些成员发现的，他们花了十多年的时间专注于研究图雷特氏症的遗传因素。

研究人员说，这些发现表明，这些小鼠是研究妥瑞氏症的神经生物学和测试新药物非常有用的“模型”。目前还没有专门针对图雷特氏症的药物，而且重新使用其他药物效果很差，副作用太多。到目前为止，问题一直是缺乏动物模型来测试新的或现有的药物。

图雷特氏症是一种影响儿童、青少年和成人的神经系统紊乱。这种情况的特点是突然的，不自主的运动或声音称为抽搐。抽搐可分为轻度、中度或重度，在某些情况下会致残。

图雷特氏症不影响寿命，但它经常对患有这种疾病的人以及与他们交往的人的经历产生不利影响。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)估计，每162名儿童中就有1名患有这种疾病，尽管实际数字可能更高。

研究人员使用摄像机记录小鼠的行为，并采用一种被称为机器学习的人工智能技术，发现经过基因工程改造的小鼠表现出了在患有抽动症的人类身上看到的两个关键特征:它们会出现重复的运动行为或抽搐，而且它们表现出神经科学家所说的“感觉运动门控缺陷”，这是一种神经过程，大脑会过滤掉多余或不相关的刺激。

Cara Nasello是遗传学、细胞生物学和神经科学系的副研究员，也是这项研究的第一作者，她说，图雷特综合症患者的门控缺陷可以被视为处理感觉信息的困难。一个没有这种障碍的人听了一系列的声音，比如汽车喇叭声，在听到第一个喇叭声后不会被吓到，因为这个人的大脑可以将第二个和随后的声音与第一个声音联系起来。患有图雷特氏症的人可能会被每一个单独的声音吓到，尤其是当它的音量增加时。

基因工程小鼠的反应与患有这种疾病的人类对一种模式的单个声音的反应相同——它们对每种音调都表现出惊吓反应。

研究小组与罗格斯新泽西医学院药理学、生理学和神经科学系的米里亚姆·博卡斯利合作，发现了基因突变改变大脑中一种名为多巴胺的化学物质水平的证据。与用改变多巴胺水平的药物治疗患有图雷特氏症的人一样，当给小鼠服用同样的药物时，小鼠的加工缺陷和重复行为的强度有所下降。

罗格斯艺术与科学学院(Rutgers School of Arts and Sciences)细胞生物学和神经科学系助理教授、该研究的高级通讯作者Max Tischfield说:“简单地说，我们插入了一个突变基因，它改变了小鼠大脑的神经回路。这些变化正在改变像多巴胺这样的大脑化学物质，多巴胺对人类的认知和运动行为很重要，它允许小鼠脑细胞进行交流。”

研究人员认为，他们工作的成功很大程度上要归功于在过去15年中向研究小组捐赠基因样本的图雷特氏症患者家庭的贡献。

“这些家庭这样做是出于好心，希望推动这一领域的发展，”该研究的资深作者之一、遗传学系教授Gary Heiman说。他在世界各地招募了图雷特氏症患者的家庭，并组织了血液采集和基因库。“他们想更好地了解这种神秘的疾病，让我们想出更好的治疗方法，不仅是为了目前患有这种疾病的人，也是为了后代。”

科学家们说，他们在研究中使用的技术适用于研究由多种基因引起的其他复杂疾病的研究人员，包括自闭症和精神分裂症。

他们还希望这一进展能吸引更多的研究人员来研究图雷特氏症。

“所以，如果一个研究人员对某件事知之甚少，为什么要跳进去呢?他们会想，‘我该怎么开始呢?我有什么东西可以让我对这种非常复杂的疾病有一个初步的了解呢?’”Max Tischfield说。“有了这些小鼠，我们不仅可以抓破表面，还可以挖到下面。”