沙利度胺化合物的衍生物驱使耐药的癌细胞死亡

法兰克福歌德大学的一项研究指出，沙利度胺衍生物可能适用于治疗癌症。沙利度胺在20世纪50年代作为安眠药上市。后来，它因在怀孕早期导致严重的胎儿畸形而臭名昭著。与此同时，已知该分子标记细胞中的蛋白质进行降解。在目前的研究中，研究人员生产了沙利度胺衍生物。他们能够证明这些影响了负责癌细胞存活的蛋白质的降解。

　　

几乎没有其他分子的过去比沙利度胺更动荡。它是20世纪50年代在许多国家被批准作为镇静剂和安眠药的一种药物的主要成分。然而，很快就发现，服用沙利度胺的孕妇所生的孩子往往有严重的畸形。

然而，在过去的几十年里，医学界再次对它寄予厚望。研究表明，除其他外，它可以抑制血管的生长，因此可能适合切断肿瘤的营养供应。它在治疗多发性骨髓瘤(骨髓中的恶性肿瘤)方面也被证明非常有效。

“我们现在知道，沙利度胺被称为‘分子胶’，”法兰克福歌德大学药物化学研究所的Xinlai Cheng博士解释说。“这意味着它能够抓住两种蛋白质并将它们拉到一起。”这一点特别有趣，因为其中一种蛋白质是一种“标签机器”:它给另一种蛋白质贴上一个明确无误的标签，上面写着“废物”。

细胞的废物处理系统识别了这个标签:它抓住被标记的蛋白质分子并将其粉碎。Cheng说:“正是这种机制解释了沙利度胺的不同效果。”“根据被标记的蛋白质，它可以导致胚胎发育过程中的畸形，或者杀死恶性细胞。”

这种机制为医学开辟了巨大的可能性，因为癌细胞依赖于某些蛋白质来生存。如果这些能被系统地定位并粉碎，就有可能治愈这种疾病。问题是分子胶是相当特殊的。它的一个结合伙伴总是细胞的标记机，或者用科学术语来说是一种叫做CRBN的E3连接酶。在人体内成千上万的蛋白质中，只有极少数的蛋白质会成为另一个伴侣，而哪一种蛋白质在不同的胶水中是完全不同的。

“这就是为什么我们生产了一系列沙利度胺衍生物，然后我们检查了它们是否具有类似胶水的特性，如果是的话，它们对哪些蛋白质有效。”为了做到这一点，研究人员将他们的衍生物添加到培养细胞系的所有蛋白质中。然后，他们监测哪些蛋白质在CRBN的存在下随后被降解。

Cheng解释说:“在这个过程中，我们确定了三种衍生物，它们能够标记一种对降解非常重要的细胞蛋白BCL-2。”“BCL-2阻止了细胞自我毁灭程序的激活，所以如果它不存在，细胞就会死亡。”这就是为什么BCL-2已经成为癌症研究的焦点有一段时间了。甚至已经有一种治疗白血病的药物，叫做venetoclax，它可以降低BCL-2的功效，从而导致突变细胞自我毁灭。

然而，在许多癌细胞中，BCL-2本身发生了突变。因此，venetoclax不再抑制这种蛋白质，”Cheng说。“我们能够证明我们的衍生物也标记了这种突变形式的降解。此外，我们在马克斯普朗克生物物理研究所的合作伙伴在计算机上模拟了沙利度胺衍生物与BCL-2的相互作用。这表明，这些衍生物与venetoclax结合在完全不同的位置上——我们后来也通过实验证实了这一结果。”

此外，研究人员还在带有癌细胞的果蝇身上测试了他们的物质。用这种方法处理的蝇的存活率要高得多。然而，Cheng警告说，由于这些结果仍然是基础研究，不要抱有过高的期望:“尽管它们表明改良的沙利度胺分子具有巨大的治疗潜力，但我们还不能说它们是否会在某个时间点上在实践中证明自己。”

这项工作得到了DFG、法兰克福癌症研究所和proxiddrugs项目的支持。