清华大学药学院鲁白教授团队揭示自闭症新机制，并据此开发出新型动物模型

　　

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鲁白团队揭示自闭症新机制并据此开发出新型动物模型

导

语

自闭症谱系障碍（ASD）源于遗传与环境因素的交织引起的大脑发育障碍，其核心表现为大脑神经突触的结构与功能异常。脑源性神经营养因子（BDNF）的前体蛋白proBDNF和酶切后的成熟蛋白mBDNF，分别起着阴性（导致细胞死亡与突触萎缩）和阳性（促进细胞存活与突触增强）作用，在神经突触发育中至关重要。

基于“BDNF阴阳学说”，鲁白联合团队通过模拟proBDNF酶切障碍，促使脑内proBDNF增高，mBDNF降低（即proBDNF与mBDNF比值升高），制作成功ASD小鼠模型，该模型在突触损害和行为缺陷方面表现出与人类ASD相似的特征。

进一步研究揭示，ASD儿童血浆中proBDNF与mBDNF比值也异常升高，提示大脑内proBDNF向mBDNF转化的过程存在问题。这一发现为ASD的生物标志物研究开辟了新途径，对监测疾病进展和评估药物疗效具有重要意义。

研究

背景

自闭症谱系障碍（ASD）是一种早发型神经发育障碍。ASD患者呈现出的三大核心行为：首先，社交互动困难，难以领会他人的情绪和想法；其次，他们的语言沟通能力受损，语言理解力低下或语言发育迟缓；再者，重复和刻板的行为，如重复某些动作、物品的特定排列方式，以及对环境变化的过度敏感。

流行病学调查显示，全球ASD患病率已飙升至1%，对儿童的身心健康构成了严重的威胁，若未能在早期得到恰当的干预，可能导致终身残疾，对他们的身心健康、社交能力、学习能力、日常生活以及未来的就业前景影响极大。许多ASD患者在成年后，欠缺独立生活、学习和工作能力，不得不依赖于长期的照顾。这不仅给他们的家庭带来了沉重的精神负担，也给社会带来了巨大的经济压力。迄今为止，尚无有效药物可以治疗ASD。

遗传学研究表明有些基因的突变会导致ASD，但绝大多数ASD病人的病因不清，也没有明显的家族遗传史。已知与ASD相关的突变基因有：脆性X综合征中的FMR1基因、Phelan-McDermid综合征中的SHANK3基因，Angelman综合征中的UBE3A基因，等等。尽管这些基因突变导致的ASD病人占ASD病人总数的比率不高，但这些突变基因的共同之处是都导致神经突触（神经细胞之间传递信息的节点）的结构与功能异常。  

不少科学家根据上述基因突变构建了不少动物模型，但这些模型都不能代表最为常见的非基因突变型ASD。有意思的是，这些动物模型几乎都存在突触缺陷，如突触数量的改变、突触结构和功能的受损等。这些发现提示：大脑神经突触的结构与功能异常很可能是不同种类ASD发病的共同因素。

除了遗传因素外，环境因素也被认为是ASD发病的潜在诱因。例如，孕期感染、药物使用等环境因素可能通过影响神经突触的发育和功能，进而增加ASD的风险。这些因素本质上可能也是通过引起大脑神经突触结构与功能的异常，从而导致ASD的发生。

研究

成果

2024年5月18日，清华大学鲁白团队，携手首都医科大学附属北京天坛医院杨锋团队和日本金泽工业大学Kojima团队，在Molecular Psychiatry杂志在线发表题为 “Inhibiting proBDNF to mature BDNF conversion leads to autism-like phenotypes in vivo” 的研究论文，提出脑源性神经营养因子（BDNF）酶切障碍，导致神经突触结构与功能异常，在ASD发病机制中的起核心病理作用，并基于此构建了一个新的ASD动物模型—BDNFmet/leu小鼠模型。  

研究

内容

鲁白教授通过深入研究BDNF在神经生物学中的关键作用，提出了BDNF“阴阳学说”（Lu, Nature Review Neuroscience, 2005），即proBDNF引起细胞死亡，突触萎缩；而mBDNF 促进细胞存活，突触增强。他们与Kojima团队合作，通过改变酶切位点的氨基酸，抑制了proBDNF酶切，导致脑内proBDNF显著增加，mBDNF减少。通过此原理构建的BDNFmet/leu小鼠模型，表现出与人类ASD患者相似的突触损害、社交行为缺陷，重复行为，刻板行为。

与先前的模型相比，BDNFmet/leu模型小鼠展现出与ASD密切相关的病理表型，包括神经细胞树突复杂性降低、未成熟棘突增多、成熟棘突减少、突触蛋白的变化、突触传递的减少以及突触长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)的损害。这些表型在先前的模型中很少见，提示proBDNF和mBDNF蛋白比例的改变，导致系统性突触损伤，可能是ASD发病的关键，而非Bdnf基因的改变。  

鲁教授和同事们观察到，BDNFmet/leu模型小鼠的行为缺陷与人类ASD高度相似，表现为社交障碍，显著的重复行为如不断地转圈，和刻板行为如“凝视星星”的，这与ASD患者的“自我刺激”行为相似。这种刻板行为在ASD儿童中尤其常见。BDNFmet/leu小鼠的构建，为发病机制研究和药物开发提供了一个新的ASD动物模型。

杨锋教授和其合作者们发现，患有ASD的儿童血浆中，proBDNF与mBDNF之间的比值显著上升，这可能反映了病人大脑中proBDNF向mBDNF的转化过程存在缺陷，proBDNF的增加和mBDNF的减少都会造成突触结构和功能受损，进而引起一系列ASD的行为表征。此外，这一发现还预示着，血浆中的proBDNF和mBDNF的比值或许能够成为ASD的生物标志物，为监测疾病的发展状况以及评估药物疗效提供有力的科学依据。

研究

结论

综上所述，该研究深入探讨了proBDNF酶切障碍导致脑内proBDNF显著增加、mBDNF生成显著减少的现象，并据此提出了ASD发病的新机制。该研究不仅提供了基于“蛋白修饰而非基因突变”的突触病变导致ASD的新思路，还为监测疾病发展以及评估药物疗效提供了一个潜在的生物标志物。有理由相信，这一研究将促进ASD治疗方案的进一步精准化，并为医学界在ASD领域的深入研究开辟新的路径。

鉴于ASD尚无特效药物根治，深化其研究显得尤为重要且紧迫。这不仅有助于实现早期筛查、诊断与干预，还能优化患者预后，提高生活质量，减轻家庭与社会负担，为开发精准药物策略奠定坚实基础。

致

谢

该研究的主要通讯作者是清华大学鲁白教授，共同通讯作者为日本金泽工业大学Masami Kojima教授。首都医科大学附属北京天坛医院杨锋教授担任了第一作者。郑州大学附属第三医院的朱长连教授团队和中南大学湘雅医学院的夏昆教授团队提供了ASD患者的血样和临床数据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-024-02595-5

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