Science揭示了创伤后应激障碍和抑郁症中共同和独特的脑分子失调

研究人员分析了来自231名PTSD或抑郁症患者的多组学数据，以揭示可能影响神经和免疫系统等系统的明显分子差异，从而导致这些精神健康状况。

　　

• 该研究结合了对多个大脑区域的多个基因组平台的分析，以探索压力相关疾病的生物学过程和潜在机制

• 结果为未来的诊断和靶向治疗奠定了基础

为了阐明压力相关疾病的发展，需要一种综合的方法来研究多种生物过程的交集。在一项新的研究中，来自麦克林医院的研究人员，麻省总医院布莱根医疗保健系统的成员，与德克萨斯大学奥斯汀分校和利伯脑发育研究所的同事一起，发现了创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁症(MDD)患者的大脑区域、基因组层、细胞类型和血液中共有的和不同的分子变化。这些结果发表在5月24日的《科学》杂志上，可能为新的治疗方法和生物标志物提供潜在的途径。

“创伤后应激障碍是一种复杂的病理状况。“我们必须从多个大脑区域和分子过程中提取信息，以捕获正在发挥作用的生物网络，”第一作者Nikolaos P. Daskalakis博士说，他是麦克莱恩医院神经基因组学和转化生物信息学实验室的主任，也是哈佛医学院精神病学副教授。

压力相关的疾病随着时间的推移而发展，源于遗传易感性和创伤性压力暴露之间相互作用引起的表观遗传修饰。先前的研究发现，激素、免疫、甲基组学(表观遗传学)和转录组学(RNA)因素主要存在于外周样本中，这些因素与这些疾病有关，但对患病PTSD患者死后脑组织的获取有限，限制了在适当规模上对基于大脑的分子变化的表征。

“我们这项研究的主要目标是解释和整合创伤后应激障碍、抑郁症和神经典型对照的死后脑队列中的差异基因和蛋白质表达、表观遗传改变和途径活动，”麦克林医院恐惧实验室抑郁和焦虑症和神经生物学部门的首席科学官兼主任、哈佛医学院精神病学教授Kerry Ressler说。“我们基本上将电路生物学与强大的多组学工具结合起来，深入研究这些疾病背后的分子病理学。”

为此，研究小组分析了231名创伤后应激障碍、重度抑郁症和神经正常对照组的多组学数据，以及来自复制队列的114名个体的三个大脑区域的差异——内侧前额叶皮层(mPFC)、海马齿状回(DG)和杏仁核中央核(CeA)。他们还对118个PFC样本进行了单核RNA测序(snRNA-seq)，以研究细胞类型特异性模式，并评估了50,000多名英国生物银行参与者的血液蛋白，以分离与压力相关疾病相关的关键生物标志物。最后，将这些关键的基于大脑的疾病过程基因的重叠与基于全基因组关联研究(GWAS)的风险基因进行比较，以确定PTSD和MDD风险。

PTSD和MDD个体在mPFC中都有基因表达和外显子的改变，但在表观遗传改变的定位上有所不同。进一步的分析表明，童年创伤史和自杀史是这两种疾病分子变异的强大驱动因素。作者指出，重度抑郁症疾病信号与男性特异性结果的关联更强，这表明性别差异可能是疾病风险的基础。

跨区域、组学和/或特征的顶级疾病相关基因和通路涉及神经元和非神经元细胞的生物学过程。其中包括分子调节因子和转录因子，以及涉及免疫功能、代谢、线粒体功能和应激激素信号传导的途径。

德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院精神病学和行为科学系主任、研究员Charles B. Nemeroff博士说:“理解为什么有些人会患上创伤后应激障碍和抑郁症，而另一些人则不会，这是一个重大挑战。”“我们发现，患有这些疾病的人的大脑存在分子差异，尤其是在前额皮质。这些变化似乎会影响我们的免疫系统、神经的工作方式，甚至是压力荷尔蒙的行为。”

这项工作的基因组成部分建立在上个月由Ressler和Daskalakis等研究人员在《自然遗传学》(Nature Genetics)上发表的一项研究的基础上，在这项研究中，他们确定了基因组中95个与PTSD相关的位置或位点(包括80个新的)。他们的多组学分析发现了43种可能导致这种疾病的基因。

研究人员现在只能揭示顶级基因和GWAS研究中涉及的基因之间的有限重叠，强调了目前对疾病风险和潜在疾病过程的理解存在差距。相比之下，他们发现大脑多组学和血液标记物之间存在更大的相关性。

Daskalakis说:“我们的研究结果支持开发大脑信息血液生物标志物，用于实时分析。”

“这些生物标记物可以帮助克服目前在获得脑活检以推进新治疗方面的挑战。”

本研究的局限性包括死后脑研究的固有偏见，包括人群选择、临床评估、合并症和临终状态。作者还警告说，他们并没有完全描述所有的细胞亚型和细胞状态，未来的研究需要了解组学或大脑区域之间的分子信号对比。

研究小组计划利用这个数据库作为未来分析遗传因素如何与环境变量相互作用从而产生下游疾病影响的基础。

“更多地了解大脑中PTSD和MDD的分子基础，为发现更有效的治疗和诊断工具铺平了道路。”“这项工作之所以成为可能，是因为利伯研究所大脑储存库的大脑捐赠来自于那些死于这些疾病的亲人的家庭，”利伯大脑发育研究所临床科学副主任Joel Kleinman医学博士说。“我们希望我们的研究有一天能给那些与这些疾病作斗争的人及其亲人带来解脱。”