九项《科学》研究：自闭症背后复杂的生物学机制的最详细视图

　　

由加州大学洛杉矶分校健康中心领导的一项突破性研究揭示了自闭症背后复杂的生物学机制的最详细视图，首次显示了这种疾病的遗传风险与观察到的大脑不同层的细胞和遗传活动之间的联系。

这项研究是美国国立卫生研究院心理编码联盟第二组研究的一部分。该项目于2015年启动，由加州大学洛杉矶分校神经遗传学家Daniel Geschwind博士主持，致力于绘制大脑不同区域和大脑发育不同阶段的基因调控图谱。该联盟旨在弥合各种精神疾病的遗传风险研究与分子水平上潜在因果机制之间的差距。

Geschwind说:“这些来自PsychENCODE的手稿，无论是单独的还是打包的，都为理解疾病风险与大脑遗传机制的关系提供了前所未有的资源。”

Geschwind关于自闭症的研究是5月24日发表在《科学》杂志上的九项研究之一，该研究建立在他的团队几十年来对增加自闭症谱系障碍易感性的基因的研究基础上，并定义了在自闭症患者大脑中观察到的趋同分子变化。然而，是什么驱动了这些分子变化，以及它们在细胞和电路水平上如何与这种复杂情况下的遗传易感性相关，还没有得到很好的理解。

长期以来，自闭症谱系障碍的基因分析，除了一些小型研究中的例外，一直局限于使用自闭症患者死后大脑的大块组织。这些组织研究无法提供与自闭症相关的脑层、回路水平和细胞类型特异性通路的差异以及基因调控机制等详细信息。

为了解决这个问题，Geschwind使用了单细胞测定的先进技术，这种技术可以提取和识别单个细胞细胞核中的遗传信息。这项技术为研究人员提供了导航大脑中不同细胞类型的复杂网络的能力。

研究人员从66名年龄在2岁到60岁之间的人的死后脑组织中分离出80多万个细胞核，其中包括33名自闭症谱系障碍患者和30名作为对照组的神经正常个体。自闭症患者中有5人患有一种被称为15q复制综合征的特定遗传形式。每个样本都按年龄、性别和死因匹配，在病例和对照组之间保持平衡。

通过这种方法，Geschwind和他的团队能够识别出受自闭症谱系障碍影响的主要皮层细胞类型，其中包括神经元和它们的支持细胞，即神经胶质细胞。特别是，该研究发现连接两个半球的神经元发生了最深刻的变化，这些神经元在不同的大脑区域和一组被称为生长抑素的中间神经元之间提供远距离连接，这些中间神经元对大脑回路的成熟和完善很重要。

这项研究的一个关键方面是确定特定的转录因子网络——蛋白质控制基因表达或抑制的相互作用网络，驱动观察到的这些变化。值得注意的是，这些驱动因素在已知的高可信度自闭症谱系障碍风险基因中富集，并影响特定细胞亚型差异表达的巨大变化。这是第一次将ASD患者大脑中发生的变化与潜在的遗传原因直接联系起来的潜在机制。

识别自闭症和其他精神疾病背后的复杂分子机制有助于开发治疗这些疾病的新疗法。

Geschwind说:“这些发现为理解ASD患者大脑中发生的分子变化提供了一个强大而精细的框架——它们发生在哪些细胞类型中，以及它们与大脑回路的关系。”他们认为，观察到的变化是已知的自闭症遗传原因的下游，为了解该疾病的潜在因果机制提供了新见解。