感染会导致阿尔茨海默病吗?一小群研究人员决心找出答案

本周，成千上万的研究人员涌向费城市中心，参加号称最大的关于阿尔茨海默病的国际会议。但在几公里外，一个小得多的小组聚集在一起进行另一场聚会:为期一天的深入研究病原体是否以及如何导致致命的痴呆症。

　　

周六，大约80名科学家聚集在城市外围，这在某种程度上隐喻了这个想法在更大的阿尔茨海默病社区中的地位，长期以来，这种观点一直被大脑中形成斑块的蛋白淀粉样蛋白驱动着这种疾病。但病原体和阿尔茨海默病之间的联系似乎正在慢慢加强。2019冠状病毒病大流行为这一领域提供了动力:使人衰弱的神经系统症状，比如一些长冠病毒患者的症状，强化了病毒可以长期扰乱大脑的事实。

最近，科学家们发现了证据，表明感染可以调动阿尔茨海默氏症的一种标志性蛋白质——tau。就在上周，他们报告说，一种由潜伏在神经系统中的病毒引起的带状疱疹疫苗与降低痴呆风险有关。

哈佛大学(Harvard University)神经科学家William Eimer在会上介绍了有关tau的研究结果，他说，光是召开这次会议“就已经是一个转折点”。他哀叹“为了出版作品和获得资金而艰苦奋斗”。主持这次会议的阿尔茨海默病病理组倡议(AlzPI)已经进行了两年，现在希望通过鼓励专家交换样本和共享数据来加强病原体发挥作用的情况。

2016年，Eimer和他当时的导师Robert Moir发现了一条线索，他们报告说，β淀粉样蛋白可以防止阿尔茨海默病小鼠和蠕虫模型的感染。这一发现表明，病原体可能有助于动员这种蛋白质。2018年，他们报告了更直接的证据，表明淀粉样蛋白在存在单纯疱疹病毒-1 (HSV-1)的情况下聚集，这是该蛋白代表某种保护性反应的另一个线索。

2019年，另一个研究小组报告说，导致牙龈疾病的细菌牙龈卟啉单胞菌出现在阿尔茨海默病患者的大脑中。当反复应用于小鼠的牙龈时，它似乎会引发它们大脑中的阿尔茨海默氏症病理，包括过量的淀粉样蛋白。一年后，有消息称HSV-1可能会在用于模拟人类脑组织的3D干细胞衍生组织培养物中引起类似阿尔茨海默氏症的变化。研究发现，许多病原体在阿尔茨海默病患者的大脑中比正常人更常见，包括导致呼吸道感染的肺炎衣原体细菌。

动物证据还在继续积累。在贝勒医学院(Baylor College of Medicine)，免疫学家David Corry和他的博士后研究员Lynn Bimler正在研究一种常见的真菌——白色念珠菌。Corry和他的同事在2023年报告说，分析显示受感染小鼠的大脑中存在酵母细胞。最近，他们发现小鼠在感染6个月后表现出焦虑、记忆问题和大脑萎缩。他们现在正在准备另一份描述动物行为的出版物，同时也在研究念珠菌进入人类脑组织时的行为。

Eimer的团队尚未发表的研究表明，当人类神经细胞暴露于HSV-1时，另一种蛋白质聚集并提供保护:tau，被广泛认为是脑损伤和阿尔茨海默氏症症状的另一种有毒驱动因素。这项工作支持了他们之前的初步证据，即像淀粉样蛋白一样，tau可能是一种抗菌蛋白。“感染增强了tau蛋白的反应，”Eimer在会议上说。

人体研究也有助于推进这一研究。上周，英国的研究人员在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上发表了一篇分析报告，分析了20多万美国人的健康记录，结果发现，那些接种过带状疱疹疫苗Shingrix的人在接下来的6年里患痴呆症的风险比那些接种过较早、效果较差的疫苗的人低17%。另一个研究小组5月份的预印本显示，在威尔士，这种早期疫苗比完全不接种带状疱疹疫苗降低了20%的痴呆症风险。这种影响在女性身上比在男性身上更为明显。

南加州大学(University of Southern California)凯克医学院(Keck School of Medicine)加州阿尔茨海默病中心(California Alzheimer 's Disease Center)主任Lon Schneider说，感染可能导致阿尔茨海默病的说法是合理的，尤其是因为β淀粉样蛋白可能是对包括感染在内的各种侮辱的一种反应。Schneider没有参加7月27日的会议，他说，最大的障碍是超越关联，并确定病原体会导致人类的疾病病理和疾病。目前，“还有一些主要的缺失环节。”

帮助填补这些空白是AlzPI的主要目标。“这些药剂真的能致病吗?”我们相信它们是可以的，但证明这是一个困难的过程，”费城骨科医学院的神经科学家Brian Balin说。

Balin与患者权益倡导者Nikki Schultek共同创立了该联盟，后者曾在制药行业工作，并与其他科学家一起研究传染病;它是由基金会的种子基金运营的。该组织正在努力帮助来自世界各地的参与科学家共享脑组织，部分是为了标准化检测大脑中微生物的技术。

可能需要反复感染才能引发阿尔茨海默氏症，他们怀疑病原体可以在潜伏期(安静地坐着不复制，然后再次爆发)中进出，这可能特别具有破坏性。牛津大学的Ruth Itzhaki是研究病原体在阿尔茨海默氏症中的作用的先驱，她说，疱疹病毒，包括带状疱疹病毒，“会终生留在(体内)”。

杜兰大学(Tulane University)的一个研究小组最近尝试模拟活动性感染和潜伏期之间的这种循环，每3个月给小鼠注射疱疹病毒巨细胞病毒。今年1月，他们发表了一篇论文，描述了一年后注射后的脑部炎症、认知效果和其他变化。

不同的研究小组正在研究病原体如何影响大脑中不同的细胞，这些细胞是阿尔茨海默病的关键，包括神经元和被称为小胶质细胞的免疫细胞。“我们需要这种机制，”Kevin Zwezdaryk说，他是杜兰大学研究小组的病毒学家，与神经科学家伊丽莎白·恩格尔-丘拉齐一起领导着这个小组。

随着证据的积累，几个团队已经在测试治疗阿尔茨海默氏症的抗菌剂。哥伦比亚大学的一个研究小组正在领导一项疱疹抗病毒药物valacyclovir的试验。这次病原体会议的共同发起人Lighthouse Pharma正在为一项300人参与的抑制牙龈假单胞菌药物研究筹集资金。虽然该公司早些时候在643名轻度或中度阿尔茨海默病患者身上进行的相关化合物试验失败了，但该公司表示，它对一些被发现携带这种细菌的人有效。

但与所有潜在的阿尔茨海默病治疗方法一样，这些措施在损害已经造成后可能效果不大。试图在症状出现之前阻止损害可能意味着多年的抗菌剂，这几乎不是一个安全的选择。如果病原体确实是因果关系，那么这些和其他棘手的问题正在等待解决。