哈医大揭示靶向免疫检查点CTLA-4的阻断抗体会导致心脏损伤的机制

靶向CTLA-4的阻断抗体在癌症免疫治疗中大显身手的同时，也可能对心脏造成严重的不良影响。哈尔滨医科大学的研究人员发文揭示了这种副作用背后的机制，并提出了预防或者治疗策略。

　　

靶向免疫检查点的阻断抗体近年来在癌症疗法中获得令人瞩目的成功，细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)就是其中一个明星靶点，这种位于免疫T细胞上的蛋白质受体正常时调节免疫反应，防止T免疫细胞杀死其他自体细胞。靶向CTLA-4的阻断抗体在癌症免疫治疗中有用，但可能对心脏造成严重的不良影响。哈尔滨医科大学的研究人员发表在FASEB（Federation of American Societies for Experimental Biology）杂志上的一项新研究揭示了这种副作用的机制，这一发现可以用来帮助预防它。

为了探究抗CTLA-4抗体在压力超负荷引起的心脏重构和功能障碍中的作用，研究人员采用主动脉横缩术(TAC)诱导小鼠心肌肥厚和心力衰竭。TAC处理两周后，小鼠接受抗CTLA-4抗体注射，每周两次，剂量为10 mg/kg体重。结果表明，抗CTLA-4抗体的使用加重了TAC诱导的心功能下降，加剧心肌肥大和纤维化。

进一步研究发现，抗CTLA-4抗体显著提高TAC处理小鼠外周血中全身炎症因子水平，促进T辅助17细胞 (Th17)的分化，从而增加炎症。重要的是，他们发现抑制这种激活逆转由CTLA-4抗体介导的心脏损伤。例如，可通过抗IL-17A抗体来抑制白细胞介素- 17a (IL-17A)、进而显著减轻由CTLA4阻断抗体介导的Th17细胞分化和TAC小鼠的心肌肥厚表型；C-X-C基序趋化因子受体4 (CXCR4)拮抗剂AMD3100也逆转了TAC小鼠中由CTLA-4抗体介导的心脏毒性。

研究结果证实，靶向CTLA-4的抗体通过激活和促进Th17细胞的分化，加重了压力过载诱导的心力衰竭。靶向CXCR4/Th17/IL-17A轴可能是减轻免疫检查点抑制剂诱导的心脏毒性的潜在治疗策略。

作者表示:“针对这一轴可能为接受基于抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗的患者提供预防或治疗心脏毒性的策略。”