“蛋白质时钟”：蛋白质组老化与18种慢性疾病风险相关 包括心脏病、癌症、糖尿病和阿尔茨海默病

许多衰老相关慢性疾病的风险会随着年龄增长而升高。但人的实际年龄并非完美预测指标。麻省总医院的研究人员开发了一种基于蛋白质组学的的方法，通过检测血液中204中蛋白质的水平建立蛋白质时钟，能够预测18种慢性疾病风险，对具有各种遗传背景的人有效。

　　

一个人的实际年龄是决定他们患许多与年龄有关疾病风险的关键。但实际年龄并不是疾病的完美预测指标。例如，一些60岁的人身体虚弱患有心脏病，而另一些人则是健康的。

年龄是大多数常见慢性病和死亡原因的主要决定因素。衰老涉及的生理完整性和功能随着时间的推移逐渐丧失，最终导致重大疾病和死亡的发生。缺血性心脏病(IHD)、中风、糖尿病、肝脏和肾脏疾病、神经退行性疾病和各种癌症(例如肺癌和结直肠癌)等主要慢性疾病的发病率都随着年龄的增长而增加。不同个体在年龄相关疾病的发病时间和严重程度上存在很大差异。实际年龄是衡量“生物”衰老的一种强有力但不完美的方法，还可以通过使用“组学”数据来捕捉个体的生物功能水平，并将其与给定实际年龄的预期功能水平进行比较，从而更准确地估计出生物功能水平。蛋白质平衡的丧失是衰老的主要标志，蛋白质水平可能为了解衰老生物学提供更直接的机制和功能方面的见解。其中循环血浆蛋白在人类健康中发挥着关键作用，有可能用于测量生物年龄，预测与年龄有关的疾病、多病和死亡率的风险。

波士顿马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)的Argentieri和他的同事们使用了英国生物医学样本库中随机选择的45441人的包含2,897个血浆蛋白的蛋白质组学数据平台开发了一个蛋白质组学年龄时钟，并探索其在不同人群中预测主要疾病发病率和死亡率的实用性。这个样本的大小大约是之前蛋白质时钟研究的30倍，使其在统计上更加强大。

他们从中确定了204种能帮助准确预测实际年龄的蛋白质(Pearson r = 0.94)，发现蛋白质组老化与18种主要慢性疾病(包括心、肝、肾、肺疾病、糖尿病、神经变性和癌症)的发病率以及多病和全因死亡风险相关。蛋白质组老化还与年龄相关的生物、身体和认知功能指标有关，包括端粒长度、脆弱指数和反应时间。对蛋白质组年龄时钟贡献最大的蛋白质涉及许多生物功能，包括细胞外基质相互作用、免疫反应和炎症、激素调节和繁殖、神经元结构和功能以及发育和分化。

随后他们在一项涉及中国(n = 3977)和芬兰(n = 1990)生物库（两者在地理和基因上都与英国人口不同）的验证研究中发现，与英国生物库的表现相比，蛋白质组年龄时钟显示出相似的年龄预测准确性(Pearson r = 0.92和r = 0.94)。研究结果表明，蛋白质组老化涉及多种功能类别的蛋白质，能够在具地理和遗传多样性人群中用于预测与年龄相关的功能状态、多病和死亡风险。

该项目首席科学家、波士顿马萨诸塞州总医院的人口健康研究员Austin Argentieri说，这种时钟的准确性提高了开发一种单一测试的前景，这种测试可以描述一个人患多种慢性疾病的风险。他说:“最终，想要长寿将归结为预防慢性疾病。”这项研究发表在8月8日的《Nature Medicine 》杂志上。

值得注意的是，当作者仅使用20种最具指示性的蛋白质构建第二个时钟时，它预测年龄的效果几乎与204种蛋白质时钟一样好。这20种蛋白质包括构成细胞间支撑结构的弹性蛋白和胶原蛋白，以及参与免疫反应和激素调节的蛋白质。

一般来说，使用蛋白质时钟测量的年龄与实足年龄相似。但是对于一些个体来说，两者之间存在差距——这反映了蛋白质水平随着疾病的发展而变化的事实。蛋白质时钟年龄高于实际年龄的人更容易患上慢性疾病，包括糖尿病;神经退行性条件;癌症;以及心、肝、肾、肺疾病。蛋白质时钟老化还与身体虚弱、反应迟钝和过早死亡有关。

其他人的蛋白质比平均水平衰老得慢。这是由于环境因素、遗传因素还是两者的综合作用，目前还不清楚。在研究中10%的“衰老最慢的老年人”中，“不到1%的人患上了痴呆症或阿尔茨海默氏症”。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所(Karolinska Institute)的分子流行病学家Sara说，这项研究的两个优势是它的庞大数据集和它在不同人群中的成功复制。“这是一项非常有力的研究，”她说。

Argentieri和他的同事们希望在他们的训练数据中增加更多的地理和基因多样性。Argentieri说，限制因素是在不同人群的生物银行中缺乏蛋白质数据。Argentieri说，这组作者还在研究使用他们的蛋白质时钟来测试新的医学治疗方法是否能延缓与年龄有关的疾病，“而不必等上10年或20年才能看到某人是否患上了慢性病”。他们正在寻找影响蛋白质在体内衰老速度的环境和行为因素。“好吧，你可以告诉我我未来患18种不同疾病的风险，”“但我能做些什么来改变这一轨迹吗?”