新目标：确定对抗更年期引起的肥胖

　　

绝经期间雌激素的下降会导致体脂分布的变化以及相关的心血管和代谢疾病，但一项新的研究发现了可能有一天会逆转这些不健康变化的潜在疗法。

这项名为“Cxcr4调节脂肪细胞祖细胞池并以性别依赖的方式导致肥胖”的研究发表在2024年8月5日的《Nature Communications》上。

研究人员发现，在小鼠体内阻断一种名为Cxcr4的受体，可以降低脂肪干细胞发育成白色脂肪(也称为白色脂肪组织)的倾向。这种治疗可能与低剂量的雌激素治疗相结合，以减少绝经妇女体内脂肪分布的变化，并预防心脏代谢疾病。在正常情况下，雌激素治疗需要更高的剂量才能有效，这也会增加患者患乳腺癌的风险。

康奈尔大学人类生态学院营养科学助理教授Daniel Berry说：“我们开始了解脂肪是如何在男性和女性个体之间形成的，这让我们对肥胖流行病有了不同的看法。如果我们考虑白色脂肪组织的扩张，那么它的介质是什么?然后，我们能否针对这些介质产生有益的影响，也许这些目标在男性和女性之间是完全不同的。”

研究人员多年前就知道性激素——睾丸激素和雌性激素——在调节脂肪发育中起作用。雌激素通常促进“健康”的皮下脂肪，这是代谢保护。当雌激素消失时，比如在更年期，女性失去了“健康”脂肪，增加了“不健康的白色脂肪”，这是储存额外卡路里的地方。“这就是女性在50多岁时开始患上心脏代谢疾病的原因，”Berry说。

在这项研究中，Berry和他的同事们，包括第一作者Benjamin Steiner博士，博士生Abigail Benvie和硕士生Derek Lee他们都是Berry实验室的现任成员，专注于趋化因子受体Cxcr4，该受体以其吸引干细胞并使其在微环境中成熟的能力而闻名。这些干细胞可以形成不同类型的组织。它们中的一些接收信号并致力于成为脂肪细胞。干细胞转化为脂肪细胞的整个过程被称为脂肪谱系——细胞从干细胞到脂肪细胞的历史。

该团队使用了一种经过改造的小鼠，这种小鼠允许他们删除脂肪谱系中的Cxcr4，从而去除受体。他们发现，当Cxcr4基因被删除时，雄性小鼠的白色脂肪组织只有轻微的减少。但当他们检查雌性幼崽时，他们发现缺乏白色脂肪组织。

知道了Cxcr4调节干细胞生物学，研究人员随后检查了删除受体是否会导致干细胞或多或少地变成白色脂肪细胞。

Berry说:“当我们删除Cxcr4时，我们发现雌性小鼠的干细胞不太倾向于脂肪谱系，而且它们似乎对雌激素治疗非常敏感。”后一项发现表明，低剂量雌激素治疗可能在缺乏或药理抑制Cxcr4的情况下有效。

“这让我们想到，我们已经改变了脂肪谱系的动态，”Berry说，“我们认为雌激素正在调节这种活动。”

为了验证这一点，研究小组从这些雌性老鼠身上切除了产生雌激素的卵巢。他说:“我们发现，当我们从它们体内移除雌激素时，脂肪又回来了。”

这一发现为进一步了解健康和不健康的脂肪组织是如何从干细胞发育而来提供了有希望的途径，有朝一日可能有助于解决肥胖问题。它还为减少绝经后妇女不健康的白色脂肪提供了一个方向，通过阻断Cxcr4，然后进行低剂量的雌激素治疗，以限制乳腺癌的有害副作用。这种疗法还可以预防与过量白色脂肪组织相关的心血管和代谢疾病。