ING5调节肺癌细胞的代谢重编程

　　

肺癌因其高死亡率而臭名昭著，是全球癌症相关死亡的主要原因，转移是导致患者预后不良的主要原因。这种毁灭性疾病的一个关键因素是癌细胞表现出的代谢重编程，特别是对有氧糖酵解而不是氧化磷酸化的偏好，这种现象被称为Warburg效应。这种代谢变化是癌细胞攻击和生存的核心。目前的工作深入研究了ING5在调节肺癌细胞代谢重编程中的作用，ING5是ING肿瘤抑制家族的一员。本研究揭示了ING5促进pyruvate dehydrogenase kinase 1 （PDK1）酪氨酸163位点（Y163）磷酸化，从而抑制Warburg效应，降低肺癌细胞恶性的新机制。

在这项综合分析中，我们通过一系列实验，包括磷酸化蛋白质组学、Western blot和各种细胞分析，研究了ING5在肺癌细胞代谢中的作用。结果显示，ING5过表达显著增加了PDK1 Y163位点的磷酸化，进而负调控PDK1激酶对丙酮酸脱氢酶E1亚基α 1 （PDHA1）的活性。这导致PDHA1 S293磷酸化减少，PDH酶活性增加，促进氧化磷酸化，减少糖酵解。通过肿瘤组织微阵列免疫组化染色进一步确立PDK1 Y163磷酸化的临床相关性，表明该磷酸化水平越高，肺癌患者预后越好。本研究还探讨了PDK1 Y163磷酸化对肺癌细胞增殖、侵袭和代谢的影响。发现Y163的磷酸化死亡突变消除了ING5过表达对这些细胞过程的抑制作用。此外，使用小鼠异种移植模型的体内实验证实，ING5过表达抑制肿瘤生长和转移，这种作用被Y163F突变逆转。

这些发现强调了PDK1 Y163磷酸化在肺癌进展中的重要性及其作为治疗靶点的潜力。在寻找负责PDK1 Y163磷酸化的激酶时，TIE1被确定为潜在的候选者。TIE1是一种酪氨酸受体激酶，被ING5上调，能够直接磷酸化PDK1的Y163位点。该研究表明，TIE1定位于线粒体，其敲除降低了PDK1 Y163的磷酸化，进一步暗示TIE1参与了ING5介导的肺癌细胞代谢重编程。总之，这项工作已经确定了一个新的信号通路，涉及ING5， TIE1和PDK1 Y163的磷酸化，在调节肺癌细胞的代谢重编程和侵袭性中起着至关重要的作用。

研究结果表明，靶向这一途径，特别是通过促进PDK1 Y163磷酸化，可能为肺癌治疗提供一种有希望的治疗策略。这项研究对了解肺癌代谢和侵袭的分子机制的贡献突出了精准医学方法在对抗这种致命疾病方面的潜力。