一种将脂肪储存细胞转化为“燃烧卡路里细胞”的蛋白质

抑制转录因子诱导脂肪细胞的能量燃烧，为治疗肥胖和代谢疾病提供治疗靶点。

　　

婴儿身上软绵绵的脂肪卷有重要的作用。它们是棕色脂肪细胞的重要储存库，这种脂肪细胞燃烧能量释放热量，帮助婴儿保持温暖随着婴儿长大，他们会失去大部分棕色脂肪。成年人有更高比例的白色脂肪组织（WAT），它储存脂肪作为身体的能量储备。然而，一些嵌入WAT的细胞可以燃烧脂肪；这些具有棕色脂肪细胞样特性的细胞被称为米色脂肪细胞。

现在，研究人员发现，抑制皮下WAT中的一种蛋白质赋予了米色脂肪细胞燃烧脂肪的特性发表在《Journal of Clinical Investigation》上的研究结果表明，成熟的脂肪细胞表现出可塑性，并确定了一条可能为肥胖和代谢疾病治疗的发展提供信息的途径。

通过将其他类型的细胞转化为消耗能量的细胞来诱导脂肪燃烧并不是一个新概念；研究人员以前曾为了治疗目的诱导干细胞成为燃烧能量的米色脂肪细胞加州大学旧金山分校的学术儿科内分泌学家、该研究的合著者Brian Feldman说：“但该领域的绊脚石是（成人）干细胞非常罕见。”相反，白色脂肪细胞更容易获得。

Feldman和他的团队先前发现转录因子Krüppel样因子15（KLF15）影响脂肪形成，即干细胞产生脂肪细胞的过程为了测试KLF15是否参与维持脂肪细胞，Feldman的团队测量了它在从小鼠身体不同部位分离的脂肪中的表达。他们观察到，与棕色脂肪组织（BAT）相比，WAT表达了更高水平的Klf15。从小鼠分离的白色脂肪细胞中删除Klf15可诱导与棕色脂肪特性和功能相关的基因表达。这些发现使研究人员推测，BAT产生热量可能需要降低Klf15水平。            

低温暴露激活BAT，它通过β -肾上腺素能信号通路产生热量当研究人员删除小鼠白色脂肪细胞中的Klf15时，他们观察到编码β -1肾上腺素能受体的基因表达增加。用β -肾上腺素能兴奋剂处理KLF15缺失的脂肪细胞可增强棕色脂肪相关基因的表达。

接下来，研究人员使用脂肪细胞中缺乏Klf15的小鼠来研究在体内删除该基因的影响。研究人员观察到，与表达Klf15的小鼠相比，缺乏Klf15的小鼠皮下WAT看起来更棕色，并且表达了更高水平的棕色脂肪相关基因。与他们在体外的研究结果一致，研究人员在这些小鼠中观察到β -1肾上腺素能受体基因和蛋白质表达的增加。

当研究人员监测Klf15基因敲除小鼠的代谢率时，他们观察到与对照组相比，这些小鼠燃烧了更多的能量。

Feldman说：“不是针对干细胞，而是针对成熟脂肪提供了一种[治疗]途径。”

为了研究这些结果是否转化为人类脂肪细胞，研究人员敲除了从皮下WAT活检中获得的人类脂肪细胞中的KLF15。与动物实验结果一致，KLF15敲低导致棕色脂肪细胞相关基因的表达增加。通过测定这些人类脂肪细胞的代谢率，研究人员发现，KLF15基因敲低导致氧气消耗率增加，表明更高的能量代谢，这是BAT的一个特征。

Feldman说，这些结果确定了人类脂肪燃烧途径中的参与者。“我们认为之前的一些工作并没有很好地转化为治疗方法，因为它针对的是特定的蛋白质，而不是我们认为与人类最相关的蛋白质，”他补充说。

“这是一项非常重要的工作，”哈佛大学（Harvard University）的分子生物学家Shingo Kajimura说，他没有参与这项研究。然而，他认为结合控制食物摄入和能量消耗的方法将产生比简单地激活燃烧能量的棕色脂肪更有效的抗肥胖药物。

他指出：“当你考虑到代谢健康时，拥有棕色脂肪是有益的，这不仅仅是体重调节。从这个意义上说，从根本上了解棕色和米色脂肪是如何被调节的是非常重要的。这篇论文对我们对生物学的基本理解有重大贡献。”