清华大学基础医学院郭晓欢课题组揭示3型天然淋巴样细胞快速响应环境刺激进而维持肠道稳态的关键机制

　　

清华大学基础医学院郭晓欢课题组揭示3型天然淋巴样细胞快速响应环境刺激进而维持肠道稳态的关键机制

基础医学 清华大学基础医学院

2024年11月26日，清华大学基础医学院郭晓欢课题组在《Journal of Experimental Medicine》杂志上在线发表题为“p38α-eIF6-Nsun2 axis promotes ILC3's rapid response to protect host from intestinal inflammations”的文章，报道了ILC3s响应环境刺激进而快速起始免疫反应的新机制，对肠道炎症等相关疾病的防治提供新的思路。

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一类病因不清且难于治愈的炎性疾病；伴随着社会的工业化进程和公共卫生条件改善，炎症性肠病的发病率出现显著上升。3 型天然淋巴样细胞（group 3 innate lymphoid cells, ILC3s）是近十年新发现一类免疫细胞，是天然免疫系统重要组成部分；ILC3s主要分布于肠道黏膜系统，可以对肠道微环境的变化快速响应以维持肠道稳态，抑制炎症等相关疾病的发生发展。但是，ILC3s如何感知肠道微环境变化进而快速应答的机制尚不清楚，有待进一步研究。

在本论文中，研究人员首先利用小鼠模型系统地研究了不同MAPK通路在稳态和结肠炎发生过程中的活化状态，发现ILC3s中的p38α在炎症过程中快速激活。通过分析多种p38α条件性敲除小鼠，发现ILC3s中的p38α介导的快速细胞因子生成对维持肠道稳态和抑制肠道炎症具有重要调节作用，ILC3s中p38α特异缺陷小鼠产生自发结肠炎症。进一步分析发现，p38α的缺失并不影响ILC3s细胞因子的转录，而主要影响其蛋白水平。在机制研究方面，首先通过p38α互作蛋白组学分析发现，IL-1β–p38α轴可影响ILC3s中IL-22和GM-CSF的mRNA的核转移通路；进一步发现静息状态下，ILC3s细胞核中存在这些细胞因子成熟的mRNA，并且发现这些细胞因子mRNA的3’UTR顺式作用元件可与eIF6相互作用维持其在ILC3s细胞核中的滞留；进一步发现eIF6可与mRNA核转移中的核心酶NSUN2相互作用，通过抑制NSUN2的mRNA甲基化酶的活性来维持mRNA在细胞核内的驻留；进一步发现IL-1β刺激后，活化的p38α可快速入核并在辅助因子G3BP1的帮助下磷酸化eIF6，并释放NSUN2活性，促进细胞因子mRNA甲基化修饰并从细胞核迁出细胞质的过程，进而促进细胞因子蛋白质的表达应对环境影响，维持肠道稳态。

综上所述，本课题揭示了肠道ILC3s响应环境刺激进而快速起始免疫反应的新机制，即静息状态下eIF6/NSUN2形成存储mRNA的核斑点，当环境改变导致p38α应激信号出现后， p38α可以迅速介导eIF6的磷酸化，从而解除其对NSUN2的抑制作用，促进细胞因子mRNA转运出核与表达，该机制揭示了ILC3s可以快速响应高度动态变化的肠道微环境进而维持肠道组织稳态的新原理，增加了我们对肠道黏膜免疫维持稳态机制的了解，对相关疾病的防治提供了新的思路。

清华大学基础医学院已毕业的黄济达博士、张敬博士为论文共同第一作者。清华大学基础医学院副教授郭晓欢为本文的通讯作者。本研究得到了清华大学基础医学院吴励教授和厦门大学韩家淮教授的重要支持。清华大学基础医学院博士生宋磐威、已毕业博士生黄娇艳以及清华大学蛋白质平台的杨姊老师为本项研究做出了重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、北京市自然科学基金项目、山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心以及清华大学免疫学研究所等的支持。

原文链接：

https://rupress.org/jem/article-abstract/222/1/e20240624/277125/p38-eIF6-Nsun2-axis-promotes-ILC3-s-rapid-response?redirectedFrom=fulltext