一种常见的抗组胺药有望治疗一种罕见疾病并发症的肝脏并发症

罗格斯健康研究人员发现，抗过敏药物可以帮助患有罕见遗传疾病的患者避免肝脏移植。

　　

罗格斯健康中心（Rutgers Health）的一项新研究表明，一种常见的抗组胺药可能为患有一种罕见遗传疾病的患者带来希望。这种疾病可能导致严重的肝损伤，最终需要进行肝移植。

这项发表在《细胞与分子胃肠病学和肝病学》上的研究发现，氯环嗪是一种有几十年历史的过敏药物，可能治疗红细胞生成性原卟啉症（EPP），这种疾病会导致皮肤对光线极度敏感，并在肝脏、骨髓、红细胞和血浆中产生毒性水平的原卟啉。

罗格斯健康学院（Rutgers Health）负责学术事务和研究的高级副校长、该研究的资深作者比什尔·奥马里（Bishr Omary）说：“这些患者的需求尚未得到满足。”“严重肝损伤患者的主要治疗方法是肝移植，这是一项重大的挽救生命的手术，取决于可用的供体器官。”

EPP是一种罕见的疾病，在美国大约有4000人患有此病，其中只有一小部分人肝脏受损，需要进行移植。因此，任何公司都不太可能开发出一种治疗这种疾病的药物，这就是奥马利和他的同事测试现有药物的原因。

研究小组筛选了2500多种化合物，包括许多fda批准的药物，在一个斑马鱼幼虫EPP实验系统中，Omary的实验室之前描述过。这种小鱼可以让研究人员很容易地看到有毒化合物的积累，并测试潜在的治疗方法。

“斑马鱼在幼虫阶段是透明的，这使我们能够量化和可视化荧光卟啉，”该研究的第一作者郭宁（Ning Kuo）说。她曾在密歇根大学（University of Michigan）和奥马利（Omary）一起工作，后来在罗格斯大学（Rutgers）工作，后来搬到加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）攻读博士学位。“在显微镜下很容易评估每个治疗方法。如果我看到发光的卟啉，说明治疗无效。如果我没有，治疗使肝脏能够将其排泄到鱼的培养基中。”

当研究人员在EPP小鼠中测试氯环嗪时，他们发现雌性小鼠（而不是雄性小鼠）的肝脏原卟啉积累和肝损伤减少，骨髓和红细胞中的原卟啉减少，粪便中原卟啉的排泄增加。这种性别特异性效应似乎与男性代谢药物的速度有关。

“在大鼠中，氯环嗪在雄性肝脏中的代谢量是雌性肝脏的8倍，”Omary说。“幸运的是，我们还没有意识到人类氯环嗪代谢的类似差异。”

研究小组，包括来自密歇根的一名研究人员，使用一个独立的毒素诱导的EPP小鼠模型重复了他们的发现。他们还在EPP肝细胞培养模型中表明，组胺途径促进卟啉的积累，而卟啉的积累被治疗过敏的非处方抗组胺药物（如氯环利嗪或非索非那定）或限制酸产生的药物（如西咪替丁或雷尼替丁）所阻断。

详细的分析表明，氯环嗪似乎通过多种机制起作用，包括帮助肝脏清除有毒的卟啉积聚和减少炎症。它还减少了肥大细胞的存在，肥大细胞是一种产生组胺的免疫细胞。

对于EPP患者来说，这一发现可能最终导致一种比移植更简单的治疗选择，因为它可以在更早的阶段预防肝损伤。抗组胺过敏药物已经安全使用了几十年，这可能有助于加快这种新用途的临床试验。

研究人员希望获得临床试验的支持，以测试氯环嗪对EPP患者肝脏和皮肤的有效性。2期临床试验已经在进行中，测试抗酸药西咪替丁治疗EPP的皮肤表现。不同的抗组胺药可能是相加或协同作用的。

Kuo说：“鉴于氯环嗪的安全性，我们希望能加快氯环嗪单独或与西咪替丁联合的临床试验。”