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Science Advances:科学家开发了微型抗癌武器
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年01月17日 来源:AAAS
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宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在一项临床前研究中,对几十年前的抗癌策略进行了新的转变,显示出对多种癌症类型的强大疗效。这种实验方法使用一种叫做小细胞外囊泡(sev)的微小胶囊,可以提供一种创新的新型免疫治疗方法,并有望走向更高级的开发和测试。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在一项临床前研究中,对几十年前的抗癌策略进行了新的改进,显示出对多种癌症类型的强大疗效。这种实验方法使用一种叫做小细胞外囊泡(sev)的微小胶囊,可以提供一种创新的新型免疫治疗方法,并有望走向更高级的开发和测试。
今天在《科学进展》杂志上,研究人员描述了他们是如何使用sev的,sev是在实验室中从人类细胞中设计出来的,用于靶向许多肿瘤细胞具有的称为DR5(死亡受体5)的细胞表面受体。当被激活时,DR5可以通过一种被称为凋亡的自毁过程触发这些细胞的死亡。20多年来,研究人员一直在努力开发成功的针对dr5的癌症治疗方法。新方法使用工程化sev靶向DR5,优于DR5靶向抗体,后者被认为是一种领先的DR5靶向策略。在实验室培养皿试验中,sev是多种癌细胞类型的有效杀手,并在小鼠模型中阻断肿瘤生长,使其存活时间比靶向dr5的抗体长得多。
“与之前的dr5靶向策略和其他抗癌免疫疗法相比,这种新策略具有许多优势,在这些令人鼓舞的临床前结果之后,我们正在进一步开发人体临床试验,”宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心塔拉米勒黑色素瘤中心的资深作者、病理学和实验室医学教授、医学博士许晓伟(George)说。“我们已经看到许多患者从癌症免疫疗法的进步中受益,但我们知道还有更多的工作要做。这是我们寻求细胞治疗新策略的动机,特别是在实体肿瘤癌症中,如黑色素瘤,目前的免疫疗法只对大约一半的患者有效。”
一种更好的针对DR5的方法
DR5死亡受体似乎已经进化,至少在一定程度上是为了摧毁恶性受损的细胞。尽管DR5似乎是一个有吸引力的癌症治疗靶点,但迄今为止开发的那些药物在控制肿瘤生长方面还没有成功。徐和他的团队使用细胞外囊泡来瞄准DR5,因为这些纳米大小的胶囊——比T细胞小一百万倍——几乎所有细胞都会自然产生和分泌。细胞外囊泡携带分子,可以向周围细胞传递信息。
在这项应用中,研究小组使用了由自然杀伤细胞(NK细胞)制造的sev, NK细胞是一种经常具有抗癌作用的免疫细胞。nk衍生的sev善于浸润肿瘤,通常含有对肿瘤细胞有毒的分子。Xu和他的团队对NK sev进行了改造,使它们具有强烈结合并激活DR5的抗体片段。
在实验室培养皿实验中,sev特异性地移动并结合DR5,并迅速杀死具有高水平DR5表达的癌细胞类型,包括黑色素瘤、肝癌和卵巢癌细胞。在黑色素瘤、乳腺癌和肝癌小鼠模型的实验中,sev强烈抑制肿瘤生长并延长生存期。
逆转肿瘤免疫抑制
Xu和他的团队在他们的实验中观察到sev包含了其他抗肿瘤攻击:它们攻击其他表达dr5的细胞,称为癌症相关成纤维细胞和髓源性抑制细胞,肿瘤利用这些细胞在自身周围创造一个免疫抑制环境。sev还能刺激T细胞,再次增强抗癌免疫激活。总的来说,sev破坏免疫抑制环境的明显能力表明它们可能在实体肿瘤中成功,在实体肿瘤中,敌对的肿瘤微环境已被证明对许多形式的免疫治疗具有挑战性。
徐指出,sev可以相对容易地制造和储存,使其成为一种潜在的“现成”疗法,可以给任何患者,而不需要像其他个性化细胞疗法那样从每个患者身上提取细胞。
接下来,该团队计划改进制造工艺,以大规模生产临床级sev,并进行安全性研究,为人体临床试验做准备。
该研究由美国国立卫生研究院资助(CA258113, CA261608, CA114046, CA284182)。这项技术的专利申请已经代表宾夕法尼亚大学提交。
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